Иммунодепрессанты (ИД) – средства, которые тормозят организма в результате угнетения функций клеток лимфоидной системы.
К таким препаратам относится целый ряд статических средств, они оказывают ярко выраженное антипролиферативное действие на клетки, т.е препятствует их размножению. Иммунодепрессанты классифицируются по нескольким разновидностям:
- те, что полностью угнетают иммунную реакцию;
- оказывают специфическое воздействие;
- устраняют реакции, что сопровождаются иммунными процессами;
- с противовоспалительным воздействием.
Есть специальные иммунодепрессанты, нацеленные на уменьшение защитных сил организма, они могут вызывать угнетение кроветворения, активирование вторичной инфекции и прочие нежелательные эффекты.
Фото 1. Иммунодепрессанты всегда назначаются при пересадке органов или установке протеза. Источник: Flickr (Andrew Cunningham).
Когда назначают иммунодепрессанты
Иммунодепрессанты применяются, чтобы подавлять реакции отторжения трансплантата, при терапии аутоиммунных и аллергических болезней, а также как противоопухолевые средства .
Медикаментозные средства помогут справиться с:
- ревматоидным артритом;
- красной волчанкой;
- склеродермией;
- васкулитом.
Иммунодепрессанты назначают при аутоиммунном гепатите, клеточном поражении тканей печени или щитовидки, щитовидки, склерозе рассеянной форме, сахарном диабете.
Препараты оказывают избирательный эффект и применяются исключительно после проведения трансплантации.
Это интересно! Практически во всех случаях до внедрения в практику иммунодепрессантов пациентам не удавалось пересадить органы другого человека, и только с использованием этих препаратов, стало возможно проводить трансплантацию.
Подбирать лекарственные средства из этой группы должен исключительно врач, поскольку у препаратов разный состав и принцип действия. Также многие из них могут вызывать побочные последствия.
Перечень иммунодепрессантов
Существует много ИД, они отличаются своим составом и характером воздействия на организм.
Азатиоприн
Медикаментозное средство приписывают для устранения:
- ревматоидного артрита;
- дерматомиозита, узелкового периартериита;
- гемолитической анемии;
- гангренозной пиодермии;
- псориаза;
- синдрома Рейтера;
- заболевания Крона.
Активное вещество иммунодефицитного средства – Azathioprine . Лекарство выпускается в таблетированной форме. Эффект препарата возникает, когда его активные вещества вступают в метаболические реакции, срывают синтез нуклеиновых кислот.
Обратите внимание! Проявление терапевтического эффекта Азатиоприна может не наблюдаться на протяжении нескольких дней или даже 2-3 недель после старта использования вещества. Но если в течение 90 суток состояние пациента не меняется к лучшему, то необходимо пересмотреть целесообразность использования средства.
Существуют противопоказания. Его нельзя применять людям, гиперчувствительным к активному компоненту, а также запрещается употребление препарата при печеночной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, лейкопении. Не допускается прием детьми.
Дозировку лекарства должен определять врач в зависимости от индивидуальных показаний пациента.
Циклоспорин
Циклоспорин (Cyclosporin ) относится к полипептидной группе, состоит из аминокислотных веществ (11 компонентов). Выпускается в форме раствора для инъекций. Средство оказывает мощное иммунодепрессивное воздействие, угнетает защитные функции организма, увеличивает срок выживания разного рода трансплантатов.
Cyclosporin применяется в качестве профилактического средства для отторжения трансплантата при пересадке органов.
Обратите внимание! Циклоспорин оказывает высокую гепатотоксичность, что пагубно влияет на функционирование почек и печени.
Диклизума
Препарат используется для введения в центральную или периферическую вену. В сутки обычно используется 0,001 г в сутки, препарат смешивается с раствором хлорида натрия. Диклизума эффективно помогает при проведении пересадки органов, поскольку выполняет отторжение тканей чужеродного характера.
Фото 2. Прием всех иммунодепрессантов должен идти под строгим надзором врача. Источник: Flickr (Ken Hedlund). Правила приема иммунодепрессантов
Иммунодепрессанты применяются в зависимости от вида и формы препарата. Азатиоприн используется при трансплантации органов. Терапия стартует с внутреннего приема препарата по 0,005 г в сутки. Если у пациента хронический активный гепатит или ревматоидный артрит, то доза сокращается до 0,0012 г в день. При аутоиммунных недугах количество средства составляет 0,0015 г. Курс терапии подбирается индивидуально и длится по указаниям врача.
Циклоспорин чаще всего назначается для внутривенного введения. Но иногда может приниматься и перорально. При пересадке органов терапию начинают за 5 дней до оперативного вмешательства. При выполнении трансплантации костного мозга введение препарата осуществляется накануне операции.
Средняя доза Cyclosporin составляет 0,004 г в день. При внутреннем приеме количество препарата увеличивается до 0,015 г в сутки. Обязательное условие использования Циклоспорина без возникновения побочных реакций – выполнение процедуры введения препарата только квалифицированными врачами.
Побочные реакции и противопоказания
Иммунодепрессанты – лекарственные препараты, применение которых практикуется только при наличии определенных показаний на протяжении указанного периода времени и под наблюдением квалифицированного врача.
Серьезными противопоказаниями являются беременность, период грудного вскармливания, почечная недостаточность, аллергии на составляющие препарата.
Реакции на лекарства могут проявляться в виде угнетения костномозгового кроветворения. Также иммунодепрессанты могут вызывать:
- гемолитическую анемию;
- тошноту;
- отсутствие аппетита;
- рвота;
- расстройство стула;
- неприятное ощущение в области живота;
- холестаз;
- сбои в работе печени.
После использования иммунодепрессантов для проведения трансплантации органов может возникать панкреатит, язва желудка, кишечные кровотечения, перфорация и некроз кишечника , а при продолжительном употреблении – гепатит токсической формы .
Могут быть и другие последствия такие, как высыпания на коже, миалгия, а также лекарственная лихорадка.
При правильном приеме иммунодепрессантов, соблюдении всех рекомендаций , удастся избежать побочных реакций.
Применяемых для обеспечения искусственной (искусственного угнетения иммунитета).
Искусственная иммуносупрессия как метод применяется прежде всего при и , таких, как , .
Кроме того, искусственная иммуносупрессия (но менее глубокая) применяется при лечении и заболеваний, предположительно (но пока недоказанно) имеющих или могущих иметь аутоиммунную природу.
Класс иммуносупрессивных препаратов неоднороден и содержит препараты с различными механизмами действия и различным профилем побочных эффектов. Различается и профиль иммуносупрессивного эффекта: некоторые препараты более или менее равномерно подавляют все виды , другие имеют особую избирательность по отношению к трансплантационному иммунитету и аутоиммунитету, при сравнительно меньшем влиянии на антибактериальный, противовирусный и противоопухолевый иммунитет. Примерами таких, относительно селективных, иммуносупрессоров являются и . Различаются иммуносупрессивные препараты и по преимущественному влиянию на клеточный либо гуморальный иммунитет.
Стоит отметить, что сама успешная органов и тканей, резкое снижение процента отторжения трансплантатов и длительная выживаемость больных с трансплантатами стали возможными только после открытия и внедрения в широкую практику циклоспорина А. До его появления не существовало удовлетворительных методов иммуносупрессии, позволявших обеспечить необходимую степень подавления трансплантационного иммунитета без тяжёлых, угрожающих жизни больного побочных эффектов и глубокого снижения противоинфекционного иммунитета.
Следующим этапом развития теории и практики иммуносупрессивной терапии в трансплантологии стало внедрение протоколов комбинированной - трёх- или четырёхкомпонентной иммуносупрессии при пересадке органов. Стандартная трёхкомпонентная иммуносупрессия на сегодняшний день состоит из комбинации циклоспорина А, и цитостатика ( или , или ). У больных с высоким риском отторжения трансплантата (высокая степень негомологичности трансплантата, предшествующие неудачные трансплантации и др.) обычно применяют четырёхкомпонентную иммуносупрессию, включающую также анти-лимфоцитарный или анти-тимоцитарный глобулин. Больным, не переносящим один или более компонентов стандартной схемы иммуносупрессии или подверженным высокому риску осложнений либо , назначают двухкомпонентную иммуносупрессию или, реже, монотерапию.
Новый прорыв в трансплантологии связан с появлением нового цитостатика (Флудары), обладающего сильной селективной цитостатической активностью в отношении , и c разработкой метода кратковременной (несколько суток) высокодозной пульс-терапии глюкокортикоидами с использованием в дозах, в 100 раз превышающих физиологические. Сочетанное применение флударабина фосфата и сверхвысоких доз метилпреднизолона позволило в считанные дни и даже часы купировать остро возникающие на фоне стандартной иммуносупрессивной терапии реакции отторжения трансплантатов, что было очень трудным делом до появления Флудары и высокодозных глюкокортикоидов.
Применяются для лечения тяжелых, не поддающихся лечению другими препаратами форм ревматоидного артрита, системной красной волчанки, других коллагенозов и аутоиммунных заболеваний.
Некоторые препараты используются для предупреждения реакции отторжения трансплантанта после пересадки органов.
Антиметаболиты
Азатиоприн, Метотрексат, Лефлуномид
Механизм действия
1. Блокирует клеточное деление, в том числе Т- и В-лимфоцитов
2. Тормозит синтез белков, включая антитела
А эти эффекты достигаются в свою очередь у каждого препарата различным способом:
1. Конкуренцией с естественными пуриновыми основаниями РНК и ДНК и вытеснением их из биосинтеза – азатиоприн
2. Антагонизмом по отношению к фолиевой кислоте (витамин Вс), которая принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов – метотрексат
3. “Сшивками” спиралей ДНК в клетках с нарушением процесса редупликации ДНК и клеточного деления – циклофосфамид
Влияние препаратов этого ряда на разные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа несколько различаются.
Лечебный эффект развивается довольно медленно и достигает пика примерно через 6 месяцев и до 2 лет с начала терапии.
Принципиальным недостатком этих препаратов является:
1. Общий цитотоксический эффект в отношении тканей с высоким темпом физиологической регенерации. Они подавляют кроветворение и вызывают
Лейкопению
Тромбоцитопению
Кроме того они нарушают регенерацию слизистой ЖКТ, что вызывает ее изъязвление
2. Выраженное подавление иммунитета – противовирусного, противогрибкового
и антибактериального
3. Довольно высока токсичность этих препаратов в отношении печени и почек
4. Циклофосфан кроме всего прочего чаще других препаратов вызывает бесплодие,
обратимое выпадение волос, тошноту и рвоту
Считается целесообразным сочетание таких иммунодепрессантов (со снижением дозировок) с НПВС (ортофен, индометацин), глюкокортикоидами, хингамином. При этом удается достичь лучшей переносимости препарата. Одновременно отмечается более сильное подавление местных иммуновоспалительных процессов в суставах, коже, почках
Азатиоприн – наиболее эффективный и менее токсичный иммунодепрессант. В большей степени подавляет Т-лимфоциты, чем В-лимфоциты. Иногда применяется для подавления реакции отторжения трансплантанта при пересадке органов.
К метотрексату более чувствительны В-лимфоциты. Он сильнее нарушает образование антител. В малых дозах проявляет в большей степени противовоспалительный эффект, чем иммунодепрессивный.
Метотрексат является также активным противоопухолевым средством.
Алкилирующие соединения
Циклофосфамид
Глюкокортикоиды
Преднизолон, Метилпреднизолон
Гормоны надпочечников и их синтетические аналоги (преднизолон, дексаметазон) обладают выраженным и многосторонним иммунодепрессивным действием, которое может быть целью применения этих препаратов или крайне опасной побочной реакцией.
Механизм действия
1. Они подавляют функцию макрофагов
2. Подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов (в большей степени) и В-лимфоцитов – в меньшей степени
3. Тормозят их миграцию из мест формирования (тимус, костный мозг) в кровь
4. Слабее других иммунодепрессантов угнетают кооперативный иммунный ответ и продукцию ИЛ-2
5. Снижают цитотоксичность Т-киллеров
6. В больших дозах подавляют синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками
7. Обладают мощным и быстроразвивающимся противовоспалительным действием, которое вносит существенный вклад в лечебный эффект при аутоиммунных заболеваниях
Показания к применению
1. Ревматоидные артриты
2. Другие аутоиммунные заболевания
3. При пересадке тканей для предупреждения реакции отторжения трансплантата
Побочные эффекты при терапии глюкокортикоидами
1) Синдром отмены
1. Развивается острая надпочечниковая недостаточность вплоть до шока (коллапса)
2. Обостряются болезни, по поводу которых принимался препарат
3. Кроме того в легких случаях наблюдаются
Бессонница
Потеря аппетита
Тошнота
Головные боли
Раздражительность
Слабость
Миалгии
4. В тяжелых случаях кроме того могут наблюдаться
Нарушение поведения вплоть до психозов
Генерализация процессов воспаления с лихорадкой, легочными инфильтратами,
Воспалением серозных оболочек
Активизация инфекций и т.п.
2) В соответствии с влиянием на углеводный и жировой обмены Гл. могут вызывать
1. Стероидный диабет
2. Утяжелять уже имеющийся диабет
3. Провоцировать переход скрытого диабета в явный
4. Провоцировать переход диабета II-го типа в диабет I-го типа
5. Вызывать синдром Иценко-Кушинга
3) Гл. в разной степени, но при лечении большими дозами, практически все вызывают
1. Задержку натрия и воды
2. Потерю калия
3. Гипохлоремический алкалоз
4. Увеличение ОЦК и как следствие АД
6. Повышенную нагрузку на сердце
4) Снижение иммунитета, в результате чего выявляются скрытые (дремлющие) инфекции
1. Обостряется туберкулез
2. Обостряются другие инфекции, возможна их генерализация
5) Обостряется имевшаяся в прошлом или провоцируется впервые возникновение язвенной болезни желудка
6) При длительном лечении возникает остеопороз
7) Другие осложнения
1. Психическая гиперреактивность
2. Эйфория вплоть до психоза
3. Атрофия кожи и подкожных тканей
4. Повышение внутриглазного давления вплоть до глаукомы
5. Задняя катаракта
6. Похудание
7. Миопатии
8. Задержка роста у детей и т.д. и т.п.
Антибиотики
Циклоспорин А, Сиролимус
Циклоспорин считается иммунодепрессантом нового поколения
Представляет собой антибиотик – циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот.
Механизм действия
1. Особенностью препарата является обратимое и избирательное угнетение клеточного иммунного ответа на ранних этапах.
2. Он подавляет способность Т-хелперов продуцировать ИЛ-2
3. В результате этого Т-клетки остаются в состоянии покоя и не образуются активные клоны Т-лимфоцитов и в первую очередь цитотоксических Т-киллеров, убивающих чужеродные в иммунном отношении клетки пересаженных тканей
4. В отличие от цитостатиков не подавляет кроветворение, пролиферацию клеток слизистой ЖКТ и других тканей
Показания к применению
1. Профилактика отторжения трансплантанта после пересадки костного мозга, почки, печени, сердца и других органов.
2. Возможно использование и при аутоиммунных заболеваниях
3. Препарат начинают вводить внутривенно капельно за 4 – 12 часов до операции трансплантации (при пересадке костного мозга исходную дозу вводят накануне)
4. Внутривенные инъекции продолжают в течение 2 недель
5. Затем переходят на пероральную поддерживающую терапию. Дозировки устанавливают индивидуально.
6. Иногда комбинируют с глюкокортикоидами или другими иммунодепрессантами.
Побочные эффекты
1. Обладают высокой нефротоксичностью
2. Нарушают функцию почек
Препараты антител
Антилимфолин, Муромонаб, Базиликсимаб
В качестве средства, блокирующего реакцию отторжения при пересадке почки, разработан и используется препарат Муромонаб
Он представляет собой моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с Т-лимфоцитами человека и инактивируют их
В результате прекращается реакция тканевой несовместимости
Получение таких препаратов достаточно сложно и они слишком дороги для того, чтобы рассматривать их как средства широкого применения
ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ
I. Препараты факторов тимуса и костного мозга
1. Тималин (Тимуса экстракт, Таквитин)
2. Тимоген
3. Миелопид
II. Синтетические препараты
4. Левамизол (Декарис)
5. Инозин пранобекс (Изопринозин)
6. Азоксимера бромид (Полиоксидоний)
7. Анаферон
8. Галавит
9. Глутоксим
III. Цитокины
10. Интерлейкин-2 – Альдеслейкин (Пролейкин, Ронколейкин)
11. Интерлейкин-1β – Беталейкин
12. Интерферон альфа (лейкоцитарный) – Альфаферон (Инферон)
13. Интерферон альфа-2 (2a/2b) – Реаферон (Гриппферон, Виферон)
14. Интерферон альфа-2а – Роферон А
15. Пэгинтерферон альфа-2а (Пегасис)
16. Интерферон альфа-2b – Интрон А (Реальдирон)
17. Интерферон гамма – Ингарон (Имукин)
Индукторы синтеза интерферонов:
1. Меглюмина акридонацетат (Циклоферон)
2. Талорон (Амиксин, Лавомакс)
3. Кагоцел
IV. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги
1. Лизатов бактерий смесь (Бронхомунал, Имудон, Рибомунил)
2. Ликопид
V. Препараты растительного происхождения
1. Эхинацеи пурпурной экстракт, настойка, сок травы (Иммунал)
VI. Других групп
17. Бендазол (Дибазол)
18. Элеутерококка экстракта жидкий
Варианты дефицита или дисфункции иммунной системы многочисленны и выявление природы и характера этих нарушений составляет одну из главных задач клинической иммунологии.
Препараты тимуса
Являясь центральным органом иммунной системы, тимус вырабатывает несколько пептидных гормонов (8 – 10), которые обеспечивают созревание лимфоцитов и региональных стадий иммунного ответа.
Из тимуса получен ряд экстрактивных препаратов, содержащих комплексы тимических гормонов.
Сейчас начато применение препаратов чистых гормонов тимуса – α-тимозин, тимопептин и другие.
При угнетении или дисфункции иммунной системы (но не при ее параличе) препараты тимуса восстанавливают нарушенную деятельность подобно стимулирующим гормоном тимуса.
Активируются клеточный и Т-зависимый гуморальный иммунитет, фагоцитоз, процессы регенерации тканей и кроветворения.
Тималин
Комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота
Представляет собой стерильный аморфный лиофилизированный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Хорошо растворим в воде и практически нерастворим в спирте
Фармакологические эффекты тималина
1. Ускоряет пролиферацию и повышает функциональную активность Т-лимфоцитов () и
В-лимфоцитов ()
2. Повышает функциональную активность макрофагов ()
3. Повышает количество и активность натуральных киллеров и лимфокинактивированных киллерных
4. Повышает продукцию иммуноглобулинов ()
Показания к применению тималина
Назначается взрослым и детям в качестве иммуностимулятора и биостимулятора в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета (хронические вирусные, грибковые и бактериальные инфекции):
1. Острые и хронические гнойные процессы и воспалительные заболевания
2. Ожоговая болезнь
3. Трофические язвы
4. При лучевой и химиотерапии при онкологических заболеваниях
5. Посттравматический и послеоперационный периоды
6. Комплексная терапия рожистой инфекции
7. Хронический пиелонефрит
8. Комплексная терапия туберкулёза лёгких
9. Ревматоидный артрит
Форма выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,01 в комплекте с растворителем
Левамизол
СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РЕАКЦИЙ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
Конкурентные антагонисты медиаторов аллергии
I. Н 1 -антигистаминные средства
A. 1-е поколение
1. Дифенгидрамин (Димедрол)
2. Прометазин (Пипольфен, Дипразин)
3. Клемастин (Тавегил)
4. Хлоропирамин (Супрастин)
5. Мебгидролин (Диазолин)
6. Хифенадин (Фенкарол)
7. Диметинден (Фенистил)
B. 2-е поколение
8. Лоратадин (Кларитин)
9. Эбастин (Кестин)
C. 3-е поколение
10. Фексофенадин (Телфаст)
11. Цетиризин (Зиртек)
12. Левоцетиризин ((Ксизал)
13. Дезлоратадин (Эриус)
II. Антилейкотриеновые препараты
14. Зафирлукаст (Аколат)
15. Монтелукаст (Сунгуляр)
16. Зилеутон (Зифло)
Средства, тормозящие высвобождение медиаторов аллергии
1. Стабилизаторы мембран тучных клеток
Кромоны:
1. Кромоглициевая кислота (Кромогексал, Интал)
2. Недокромил (Тайлед)
Кетотифен (Задитен)
2. Ксантины
Теофиллин и его пролонгированные препараты:
6. Теотард
7. Эуфилонг
3. Глюкокортикоиды
8. Преднизолон
9. Беклометазон (Бекотид, Беклокорт)
10. Будесонид (Пульмикорт)
Функциональные антагонисты медиаторов аллергии
I. При бронхоспазме
β 2 -Адреномиметики:
1. Сальбутамол (Вентолин)
2. Фенотерол (Беротек)
М-холиноблокаторы:
3. Ипратропия бромид (Атровент)
4. Тиотропия бромид (Спирива)
Ксантины:
5. Аминофиллин (Эуфиллин)
Глюкокортикоиды:
6. Бетаметазон,
7. Будесонид,
2. При аллергическом рините
α-Адреномиметики:
1. Нафазолин (Нафтизин, Санорин)
2. Ксилометазолин (Галазолин)
3. Тетризолин (Тизин)
4. Оксиметазолин (Називин)
3. При аллергическом энтерите
Спазмолитики:
1. Дротаверин (Но-шпа)
2. Платифиллин
3. Гиосцина бутилбромид (Бускопан)
Антидиарейные средства:
4. Лоперамид (Имодиум) и другие антидиарейные средства
4. При анафилактическом шоке
Адреномиметики:
1.Эпинефрин
2. Допамин
3. Эфедрин
Глюкокортикоиды
4. Преднизолон,
5. При различных аллергических реакциях
Препараты кальция
1. Кальция хлорид,
2. Кальция глюконат,
3. Кальция лактат
Природа и характер аллергических реакций
Конкурентные и функциональные антагонисты медиаторов аллергии, а также вещества, способные тормозить высвобождение медиаторов аллергии тучными клетками, имеют особое значение в терапии острых аллергических реакций немедленного типа (АРНТ)
Гипериммунные реакции немедленного (анафилактического) типа вызываются антигенами (аллергенами) и представляют собой патологически измененную форму гуморального иммунного ответа.
В результате контакта антигена с сенсибилизированными лимфоцитами и образования из В-лимфоцитов активных плазматических клеток, в крови появляются антитела (иммуноглобулины), которые обезвреживают антигены.
В крови вполне здоровых людей обнаруживаются антитела ко многим антигенам, что создает потенциальную возможность возникновения АРНТ при встрече с этими или химически близкими антигенами.
Причины превращения защитной реакции в патологическую неизвестны , но определенное значение имеют наследственные факторы.
При аллергических состояниях происходит сдвиг спектра антител преимущественно в пользу иммуноглобулинов класса Е , которые обладают особым сродством к тучным клеткам и фиксируются на их мембранах
Взаимодействие фиксированных на мембранах тучных клеток антител с циркулирующими антигенами включает механизм “взрывного” освобождения медиаторов аллергии.
Процесс начинается с активации фосфолипазы А 2 и поступления в клетку ионов кальция.
Увеличение концентрации ионов кальция в тучных клетках приводит:
1. К активному выбросу из гранул (дегрануляция) депонированного в них гистамина, серотонина, гепарина и других медиаторов аллергии
2. К отщеплению от фосфолипидов мембран вторичных медиаторов – медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А), простагландинов, факторов активации тромбоцитов и т.п.
3. Активации кининовой системы и образованию брадикинина
В наибольшем количестве тучные клетки обнаруживаются в окружающей вены соединительной ткани легких, кожи, миндалин, в слизистой носоглотки, кишечника.
Именно эти органы обычно являются “воротами” для экзогенных антигенов, и в них чаще всего возникают проявления АРНТ:
1. Бронхоспазм
2. Бронхиальная астма,
4. Конъюктивит,
5. Дерматит,
6. Крапивница и различные сыпи,
7. Отек Квинке,
8. Диарея,
9. Энтерит,
11. Спазм желудка и кишечника и т.п.
Наиболее опасное для жизни, и стремительно нарастающее, проявление аллергии – анафилактический шок , сопровождающийся падением АД, ослаблением сердечной деятельности, бронхоспазмом.
Все эти патологические состояния обусловлены либо прямым действием медиаторов аллергии на гладкомышечные клетки органов, сосудистую стенку, либо индукцией ими аллергического воспаления.
Лекарственные средства, предназначенные для лечения и профилактики АРНТ, могут оказывать свое действие несколькими путями:
1. Вступать в конкуренцию с одним из основных медиаторов аллергии – гистамином –
за его рецепторы на клеточных мембранах
2. Являться антагонистами к другим медиаторам аллергии – МРС-А, брадикинину –
находятся в стадии разработки
3. Тормозить высвобождение медиаторов аллергии тучными клетками
4. Активизировать физиологические реакции, противоположные тем, которые вызываются
медиаторами аллергии (функциональные антагонисты медиаторов аллергии)
Средства, применяемые при аллергической гиперчувствительности, не обусловленной IgE
1. Иммунодепрессанты - подавляют иммунологическую и патофизиологическую стадию аллергических реакций
2. Противовоспалительные средства - подавляют патофизиологическую стадию аллергических реакций - собственно клинические проявления
Иммунодепрессанты (иммунодепрессанты) - средства, подавляющие иммунный ответ организма.
Иммунодепрессанты применяют:
1) при аутоиммунных заболеваниях,
2) для предупреждения реакции отторжения трансплантата (РОТ) при пересадке органов и тканей.
Аутоиммунные заболевания - заболевания, обусловленные аутоантителами (АТ к собственным антигенам) и цитотоксическими T-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов. Например, ревматические болезни (РБ), к которым относят ревматизм; ревматоидный артрит (РА); системную красную волчанку (СКВ), системные васкулиты; болезнь Шегрена; болезнь Бехтерева и др. Патогенетической основой РБявляется преимущественное поражение соединительной ткани. К аутоиммунным зоболеваниям также относят язвенный колит, болезнь Крона, гломерулонефрит и др.
Иммунодепрессанты при аутоиммунных заболеваниях - это средства базисной (патогенетической) терапии, то есть средства, замедляющие прогрессирование заболевания. Механизм д-я: подавляют патологическую активацию системы иммунитета, что препятствует повреждению тканей и развитию воспаления.
По силе подавления иммунных реакций иммунодепрессанты делят на «большие» и «малые».
Классификация иммунодепрессантов
I. «Большие» иммунодепрессанты
1. Цитостатики:
а) алкилирующие средства: циклофосфамид
б) антиметаболиты: азатиоприн
метотрексат
2. Глюкокортикоиды : преднизолон и др.
3. Средства, ингибирующие образование или действие ИЛ-2:
а) антибиотики:циклоспорин
такролимус, рапамицин
б)препараты МАТ к рецепторам ИЛ-2:
базиликсимаб , даклизумаб.
4. Препараты антител:
а) Поликлональные антитела- антитимоцитарный иммуноглобулин
б)МАТ к ФНО-альфа – инфликсимаб и др.
II. «Малые» иммунодепрессанты
1. Производные 4-аминохинолина
2. D-пеницилламин ,
3. Препараты золота
«Большие» иммунодепрессанты
Применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантата, а также при аутоиммунных заболеваниях.
Цитостатики
Цитостатики оказывают особенно выраженное угнетающее действие на быстроделящиеся клетки: клеток костного мозга, эпителия ЖКТ, клеток половых желез, опухолевых клеток. Применяют цитостатики в основном при опухолевых заболеваниях, некоторые - в качестве иммуносупрессоров.
Цитостатики, применяемые в качестве иммуносупрессоров, представлены 1) алкилирующими средствами и 2) антиметаболитами .
Алкилирующие средства образуют ковалентную алкильную связь (сшивку) между нитями ДНК и таким образом нарушают деление клеток.
Из препаратов этой группы в качестве иммуносупрессора применяют циклофосфамид (циклофосфан). Препарат назначают внутривенно. Активный метаболит циклофосфамида угнетает лимфоидное и миелоидное кроветворение. Подавляет пролиферацию В- и Т-лимфоцитов и их предшественников.
Применяют циклофосфамид при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.).
За счет угнетения клеточного иммунитета циклофосфамид эффективно предупреждает реакцию отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей. Однако, подавляя миелоидное кроветворение и гуморальный иммунитет, циклофосфамид может вызывать лейкопению, анемию, тромбоцитопению. Значительно снижает сопротивляемость организма к инфекциям.
В качестве противоопухолевого средства циклофосфамид применяют при раке легких, молочной железы, лимфогранулематозе, лимфоцитарных лейкозах.
Побочные эффекты циклофосфамида : угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), интерстициальный фиброз легких, геморрагический цистит, аменорея, азооспермия, тошнота, рвота, алопеция.
К антиметаболитам относятся азатиоприн и метотрексат.
Азатиоприн в организме превращается в 6-меркаптопурин, который нарушает обмен пуринов и таким образом препятствует синтезу ДНК. Так как это превращение происходит в значительной степени в лимфоидной системе, препарат больше угнетает лимфоидное кроветворение и меньше миелоидное. При действии азатиоприна клеточный иммунитет угнетается в большей степени, чем гуморальный. Помимо иммуносупрессорных свойств, азатиоприн обладает противовоспалительными свойствами.
Для профилактики реакции отторжения трансплантата препарат вводят внутривенно, а затем продолжают назначать внутрь. Азатиоприн применяют также при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, миастения). При ревматоидном артрите терапевтический эффект азатиоприна проявляется через 2-3 месяца систематического назначения.
Побочные эффекты азатиоприна : лейкопения, тромбоцитопения, снижение сопротивляемости к инфекциям, диспепсия, нарушения функции печени, кожные высыпания.
Метотрексат вмешивается в обмен фолиевой кислоты (ингибирует дигидрофолатредуктазу) и нарушает образование пуриновых и пиримидиновых оснований и соответственно синтез ДНК. Обладает иммуносупрессорными, противовоспалительными и противобластомными свойствами. Применяется при ревматоидном артрите и опухолевых заболеваниях.
Снижает пролиферацию и активность Т-лимфоцитов, активность макрофагов, высвобождение ИЛ-1 и TNF-α (фактор некроза опухолей – альфа).
В малых дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие, которое объясняют высвобождением в очаге воспаления аденозина, уменьшающего уровни ИЛ-1 и TNF-α, снижением продукции коллагеназы, стромелизина и кислородных токсических радикалов.
Действие метотрексата развивается через несколько недель после начала лечения и достигает максимума через 4 месяца.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды - гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др. (см. раздел «Препараты глюкокортикостероидов») ингибируют экспрессию генов цитокинов. Основная «мишень» иммуносупрессорного действия глюкокортикоидов - макрофаги. Глюкокортикоиды снижают фагоцитарную активность макрофагов, их способность обрабатывать и презентировать антиген, продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2, TNF-α (фактор некроза опухолей), интерферона-γ, снижают активность Th, нарушают пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (рис. 3.5 и раздел «Понятие об иммунном ответе…»).
В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоиды применяют при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, болезнь Бехтерева, экземы), а также как вспомогательные средства при пересадке органов и тканей.
Основные побочные эффекты глюкокортикоидов : ульцерогенное действие, остеопороз, вторичные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), катаракта и др.
Рис.3.5. Элементы клеточного и гуморального иммунного ответа.
Примечание: АРС – антигенпрезентирующая клетка, В – В-лимфоцит, Т – Т-лимфоцит, Р – плазматические клетки, Th – Т-хелперы, Тс - Т-киллеры, IFN-γ – гамма-интерферон, МРН – макрофаг, TNF-α – фактор некроза опухолей, IL 1, 2, 4 – интерлейкины 1, 2, 4.
Средства, ингибирующие образование или действие интерлейкина-2
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) продуцируется Th1 и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Под действием ИЛ-2 увеличивается образование Тс-лимфоцитов, которые подавляют жизнедеятельность клеток, зараженных вирусами, опухолевых клеток и клеток пересаженной чужеродной ткани. Угнетение образования или действия ИЛ-2 снижает клеточный иммунитет и, в частности, препятствует реакции отторжения пересаженной ткани. При этом миелоидное кроветворение практически не изменяется, гуморальный иммунитет угнетается мало и не возникает проблем со вторичными инфекциями.
Циклоспорин (сандиммун) взаимодействует с внутриклеточным белком Тh1 циклофиллином. Комплекс циклоспорин-циклофиллин ингибирует фермент кальцинейрин, активирующий продукцию ИЛ-2. В результате угнетается пролиферация Т-лимфоцитов и образование Т с -лимфоцитов.
Препарат вводят внутривенно, а затем назначают внутрь для профилактики реакции отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени. Кроме того, циклоспорин применяют при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориаз, миастения, язвенный колит и др.).
Побочные эффекты циклоспорина: выраженные нарушения функции почек при незначительном превышении терапевтической концентрации циклоспорина в плазме крови (необходим постоянный мониторинг концентрации препарата), нарушения функции печени, повышение артериального давления, гиперкалиемия, гиперурикемия, диспепсия, анорексия и др.
Такролимус (FK-506) как и циклоспорин, снижает активность кальцинейрина в Тh1. В результате уменьшается образование ИЛ-2 и соответственно пролиферация Т-лимфоцитов.
Препарат применяют при трансплантации печени, сердца, почек. Побочные эффекты сходны с побочными эффектами циклоспорина.
Рапамицин (сиролимус) нарушает действие ИЛ-2. Относительно мало влияет на функцию почек и артериальное давление. Применяется при трансплантации органов и тканей.
Базиликсимаб (симулект) и даклизумаб - препараты химерных мышино-человеческих МАТ (моноклональных антител) к рецепторам ИЛ-2. Подавляют ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены.
Вводят внутривенно для профилактики отторжения трансплантата. Назначается в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами. Могут вызвать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, инфекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.
Препараты антител
Антитимоцитарный иммуноглобулин (IgG) получают путем иммунизации лошадей или кроликов Т-лимфоцитами человека. При действии таких препаратов снижается активность Т-лимфоцитов и таким образом избирательно угнетается клеточный иммунитет. Препараты вводят внутривенно или внутримышечно для профилактики реакции отторжения при трансплантации сердца, почек, печени. Побочные эффекты : аллергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.
Инфликсимаб (ремикейд) - препарат химерных мышино-человеческих моноклональных антител к TNF-α (ФНО-альфа - фактору некроза опухолей), участвующему в аутоиммунных процессах. Помимо ревматоидного артрита, препарат применяют при системной красной волчанке и болезни Бехтерева; вводят внутривенно.
Этанерцепт - блокирует рецепторы к TNF-α. и таким образом препятствует действию TNF-α . Препарат вводят под кожу 2 раза в неделю. Через 3 месяца отмечают существенное улучшение состояния больных ревматоидным артритом.
При применении препаратов, нарушающих активность или действие TNF-α, снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям (возможны кокковые, пневмоцистные, грибковые инфекции).
«Малые» иммунодепрессанты (противоревматоидные средства):
1. Производные 4-аминохинолина (хлорохин, гидроксихлорохин),
2. D-пеницилламин ,
3. Препараты золота (натрия ауротиомалат, ауранофин и др.).
4. Другие ЛС (лефлуномид, анакинра)
Наряду с «большими» иммунодепрессантами применяют в качестве базисных средств преимущественно при ревматоидном артрите, реже при других ревматических болезнях.
Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание; развивается в течение нескольких лет и приводит к остеоартрозу, при котором поражается не только хрящевая, но и костная ткань суставов. При РА в синовиальной ткани суставов повышается содержание интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухолей - альфа (TNF-α), которые стимулируют синтез фибробластами и хондроцитами протеиназ (коллагеназы, стромелизинов), вызывающих деградацию хрящевой ткани суставов, а также активируют остеокласты.
НПВС и глюкокортикоиды временно улучшают качество жизни больных ревматоидным артритом (уменьшают боли, отек суставов), но не замедляют развитие заболевания. НПВС при систематическом применении даже ускоряют развитие ревматоидного артрита (угнетают продукцию простагландинов Е и I 2 , которые снижают образование ИЛ-1).
Первыми ЛС, которые замедляли развитие ревматоидного артрита, были препараты золота, D-пеницилламин и противомалярийные средства – хлорохин и гидроксихлорохин. Эти препараты стали называть противоревматоидными средствами, модифицирующими заболевание.
Так как терапевтический эффект этих средств при систематическом приеме проявляется не сразу (через несколько месяцев), эти препараты стали называть медленно действующими. Отечественные клиницисты называют их базисными средствами
Гидроксихлорохин – оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие. Механизм противоревматоидного действия недостаточно ясен. Считают, что препарат уменьшает способность макрофагов высвобождать ИЛ-1 и TNF-α.
При систематическом назначении внутрь гидроксихлорохин начинает оказывать противоревматоидное действие примерно через 1-2 месяца. По сравнению с препаратами золота и D-пеницилламином и менее токсичны. Возможны тошнота, головная боль, нарушения зрения (ретинопатия), протеинурия, дерматиты.
D-Пеницилламин - диметилцистеин (один из продуктов гидролиза пенициллина). Образует хелатные соединения с Сu, Hg, Pb, Zn. В связи со способностью связывать Сu применяется при болезни Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия). Применяется также в качестве антидота при отравлениях соединениями Hg, Pb.
При ревматоидном артрите D-пеницилламин при систематическом назначении внутрь оказывает выраженный терапевтический эффект через 2-3 мес лечения. Механизм действия неясен. Возможно, что в связи с хелатированием Сu, Zn снижает активность металлопротеиназ
В связи с побочными эффектами D-пеницилламина примерно 40% больных преждевременно прекращают лечение. Препарат вызывает тошноту, язвы рта, алопецию, дерматиты, нарушения функции почек (протеинурия), угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения); возможны пневмонит и фиброз легких.
Натрия ауротиомалат и ауранофин - водорастворимые соли золота, которые при ревматоидном артрите оказывают выраженный терапевтический эффект у 30-60% больных. Мало эффективные при артритах другой этиологии.
Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно. Ауранофин назначают внутрь. Существенное улучшение наступает через 4 - 6 мес.
Препараты золота депонируются в синовиальной ткани и захватываются макрофагами. Механизм действия препаратов золота связывают со снижением активности макрофагов (способности презентировать антиген, продукции ИЛ-1, TNF-α, выделения лизосомальных ферментов и токсичных кислородных радикалов).
Побочные эффекты препаратов золота:
Поражения эпителия - язвенный стоматит, трахеит, бронхит, гастрит, колит, вагинит;
Нарушения функции почек (протеинурия);
Гепатотоксическое действие;
Нейропатии;
Энцефалопатия;
Нарушения кроветворения (возможны агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения).
Препараты золота и D-пеницилламин вызывают серьезные побочные эффекты и в настоящее время применяются редко.
Лефлуномид – производное изоксазола; синтезирован в качестве противоревматоидного средства. Ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу и таким образом нарушает синтез пиримидиновых нуклеотидов и синтез ДНК. Снижает синтез TNF-α, продукцию антител, уменьшает активность ЦОГ-2, экспрессию молекул адгезии. В связи с этим оказывает антипролиферативное, иммуносупрессивное и противовоспалительное действие.
Препарат назначают внутрь. Противоревматоидный эффект начинается через месяц и увеличивается в течение 4-5 месяцев.
Анакинра – рекомбинантный препарат естественного блокатора рецепторов ИЛ-1. При ревматоидном артрите ежедневные подкожные инъекции препарата через 4-6 недель вызывают значительное улучшение состояния больного. Не отмечено повышения риска инфекционных заболеваний.
Противовоспалительные средства
Острое воспаление - защитная реакция организма. Однако если эта реакция чрезмерна и нарушает какие-либо функции, или если воспаление принимает хронический характер, применяют противовоспалительные средства.
В воспалении выделяют сосудистую и клеточную фазы.
В сосудистую фазу происходит расширение артериол и возникает гиперемия; повышается проницаемость посткапиллярных венул, развиваются экссудация и отек.
В клеточную фазу нейтрофилы, а затем моноциты, благодаря взаимодействию молекул адгезии соединяются с эндотелием и через межклеточные промежутки проникают в очаг поражения, где моноциты превращаются в макрофаги.
Макрофаги и нейтрофилы выделяют лизосомальные ферменты (протеиназы) и токсичные кислородные радикалы (супероксидный анион и др.), которые действуют на чужеродные частицы и на клетки окружающей ткани. При этом клетки тканей, в частности, тучные клетки, выделяют медиаторы воспаления.
Основные медиаторы воспаления - гистамин, брадикинин, простагландины Е и I лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ).
Гистамин и брадикинин расширяют мелкие артериолы и повышают проницаемость посткапиллярных венул. Брадикинин, кроме того, стимулирует чувствительные нервные окончания (медиатор боли).
Простагландины Е 2 и I 2 расширяют артериолы и усиливают влияние гистамина и брадикинина на проницаемость посткапиллярных венул, а также действие брадикинина на чувствительные нервные окончания.
Простагландин Е 2 , кроме того, вызывает повышение температуры (действует на центры теплорегуляции в гипоталамусе) и стимулирует сокращения миометрия.
Простагландин I 2 (простациклин) препятствует агрегации тромбоцитов.
Простагландины Е 2 и I 2 оказывают гастропротекторное действие: уменьшают секрецию НСl, увеличивают секрецию слизи и бикарбонатов, повышают устойчивость клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающим факторам, улучшают кровообращение слизистой оболочки.
Лейкотриены С 4 , D 4 и Е 4 расширяют кровеносные сосуды, повышают их проницаемость, снижают артериальное давление и повышают тонус бронхов.
ФАТ расширяет кровеносные сосуды, повышает проницаемость сосудов, снижает артериальное давление, повышает агрегацию тромбоцитов и тонус бронхов.
Выделяют 3 группы противовоспалительных средств, уменьшающих образование медиаторов воспаления:
1) нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): диклофенак, ибупрофен и др. - уменьшают образование простагландинов
2) стероидные противовоспалительные средства (СПВС): преднизолон и др. - уменьшают образование простагландинов, лейкотриенов и ФАТ ,
3) препараты 5-аминосалициловой кислоты : месалазин, сульфасалазин - уменьшают образование простагландинов и лейкотриенов.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) : ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак-натрий, ибупрофен, напроксен, пироксикам, мелоксикам
НПВС обладают в основном тремя свойствами: противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим. Механизм противовоспалительного действия этих веществ связан с угнетением циклооксигеназы (рис. 3.2.6.5.). При этом нарушается образование провоспалительных простагландинов Е и I (см. раздел «Неопиоидные анальгетики периферического действия»).
Рис. Каскад арахидоновой кислоты.
Примечание: 5-НРЕТЕ - 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; ПГЕ 2 , ПП 2 , ПГF 2а - простагландины; ТхА 2 - тромбоксан А 2 ; ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТО 4 , ЛТЕ 4 – лейкотриены; ФАТ - фактор активации тромбоцитов.
Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоиды)
Глюкокортикостероиды - высокоэффективные противовоспалительные средства. Механизм их противовоспалительного действия связан со стимуляцией экспрессии гена, ответственного за образование липокортина-1, который снижает активность фосфолипазы A 2 . При этом нарушается образование простагландинов Е 2 и 1 2 , лейкотриенов и ФАТ.
Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают образование гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.
Глюкокортикоиды угнетают экспрессию молекул адгезии, затрудняют проникновение моноцитов и нейтрофилов в очаг воспаления, а также снижают способность макрофагов и нейтрофилов выделять лизосомальные ферменты и токсические кислородные радикалы.
Глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток, выделению гистамина и других медиаторов воспаления.
Глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивными свойствами. Поэтому их особенно часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, которые сопровождаются воспалением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, экземы и др.).
Глюкокортикоиды оказывают выраженное побочное действие. Основные побочные эффекты: ульцерогенное действие, остеопороз, снижение сопротивляемости к инфекциям (о других побочных эффектах см. раздел «Препараты глюкокортикостероидов»).
Препараты 5-аминосалициловой кислоты
Месалазин (салофальк) - 5-аминосалициловая кислота. Ингибирует циклооксигеназный и 5-липоксигеназный пути превращения арахидоновой кислоты и соответственно нарушает синтез простагландинов и лейкотриенов. Кроме того, при действии месалазина снижается продукция интерлейкина-1 и иммуноглобулинов, уменьшается образование свободных кислородных радикалов, снижается миграция нейтрофилов. В связи с этим месалазин обладает не только противовоспалительными, но и иммуносупрессорными свойствами.
Препарат применяют при неспецифическом язвенном колите. Назначают в таблетках, которые высвобождают 5-аминосалициловую кислоту только в толстом кишечнике.
Сульфасалазин - комбинированный препарат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина. Расщепляется в толстом кишечнике под влиянием микрофлоры кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты. Препарат применяют при неспецифическом язвенном колите, а также при ревматоидном артрите.
Назначают внутрь; около 20-30% всасывается в тонком кишечнике. Противоревматоидное действие проявляется примерно через 2 месяца.
1. Дать понятие определениям иммунодепрессанты, противовоспалительные средства, аутоиммунные заболевания?
2. Классификация иммунодепрессантов?
3. « Большие» иммунодепрессанты, препараты цитостатиков, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?
4. « Большие» иммунодепрессанты, препараты глюкокортикоиды, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?
5. « Большие» иммунодепрессанты, препараты ингибирующие образование или действие интерлейкина-2, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?
6. « Большие» иммунодепрессанты, препараты антител, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?
7. Препараты « Малых» иммунодепрессантов (противоревматоидные средства), их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?
8. Противовоспалительные средства?
9. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?
10. Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоиды) и препараты 5-аминосалициловой кислоты, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?
4.13.3 Иммуностимуляторы .
Иммуностимуляторы – это средства, повышающие активность системы иммунитета, то есть усиливающие иммунный ответ.
Применение иммуностимуляторов с лечебной или профилактической целью называют соответственно «иммунотерапия» и «иммунопрофилактика».
Показания к проведению иммунотерапии : иммунодефицитные состояния , сопровождающиеся инфекционными осложнениями. Наличие иммунодефицита должно быть подтверждено иммунограммой.
Иммунодефициты (ИД) подразделяют на:
1. Первичные иммунодефициты – врожденные, генетически обусловленные
2. Вторичные иммунодефициты – приобретенные.
Иммунная система – одна из наиболее сложно устроенных в организме человека. Чем дольше люди занимаются изучением иммунитета, тем больше возникает вопросов и сложностей. Иммунодефицит или снижение защитных сил организма приводит к развитию различных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых), а также к появлению опухолей. Поэтому многие люди озадачены тем, как повысить свой иммунитет. Неправильное функционирование иммунной системы также может стать причиной проблем со здоровьем. В этом случае приходится применять иммунодепрессанты, или иммуносупрессоры. Что же это за лекарства и в каких ситуациях они нужны?
Казалось бы, сильный иммунитет - это отлично. Активное сопротивление инфекциям делает человека неуязвимым перед большим количеством заболеваний. Ни грипп, ни другие респираторные болезни ему не страшны. Что же происходит в действительности?
Для защиты организма от инфекций иммунная система применяет различные механизмы. Специальные клетки (лимфоциты) атакуют чужеродные организмы (вирусы, бактерии, грибы, опухолевые клетки) и стремятся разрушить их. Однако иногда в результате определенных сбоев, они начинают атаковать клетки собственного организма. Причин для этой патологической активности иммунной системы много, но самая главная - это генетическая предрасположенность. Помимо этого, среди других возможных факторов риска - длительно текущие инфекционные заболевания, ионизирующее излучение, чрезмерная инсоляция (нахождение на солнце), воздействие химических веществ, постоянная стимуляция иммунитета лекарствами (иммуностимуляторами), перенесенный инфаркт или инсульт, тяжелая травма или стресс и др.
Также чрезмерную активность иммунитет проявляет при появлении в организме человека инородных тел. Типичный пример - беременность. Ребенок имеет половину генов отца, которые являются чужеродными для матери, поэтому ее организм воспринимает плод как инородное тело и стремиться от него избавиться. Токсикоз начала беременности является одним из проявлений этого процесса. Однако природа и тут все предусмотрела: активность иммунной системы в период беременности значительно снижается, и это помогает женщине выносить и родить здорового ребенка.
Однако, есть ситуации, которые эволюционно никак не предусмотрены: это процесс хирургической пересадки донорских органов (почка, печень, сердце и др.). В результате этого в организме человека появляется чужеродная ткань, и иммунная система начинает активно с ней бороться. Без назначения специальных лекарств рано или поздно произойдет отторжение донорского органа.
Иммунодепрессанты были изобретены для угнетения патологической активности иммунной системы, при которой она начинает бороться с клетками и тканями собственного организма или с тканями чужого после пересадки донорских органов. Таким образом, аутоиммунные болезни и состояние после трансплантации органов и тканей - два основных показания для лечения этими лекарственными средствами.
Иммунодепрессанты ни в коем случае не являются препаратами для самолечения. Во-первых, человек не сможет самостоятельно определить наличие показаний для их приема, а во-вторых, они требуют тщательно подбора конкретного лекарства, дозы и режима приема, который для каждого больного индивидуален. Они имеют очень большой список побочных эффектов, поэтому постоянное лечение ими требует постоянного диспансерного наблюдения доктора.
Иммунодепрессанты не одинаковы по своему воздействию на иммунную систему. Наиболее древние представители этой группы лекарств действуют негативно на весь иммунитет без разбору. С ним относятся циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и др. Они угнетают как аутоиммунную активность, так и противоопухолевую, противоинфекционную и посттрансплантационную.
В результате эти лекарства имеют огромный список побочных эффектов, связанных с отсутствием избирательности действия. Среди них - инфекционные болезни, действие на систему крови, костный мозг, серьезные аллергические реакции, повышение риска злокачественных новообразований. Однако, есть ситуации, когда без них не обойтись. Регулярное прохождение полного обследования, анализы и инструментальные методы позволяют вовремя распознавать осложнения лечения этими препаратами.
Аутоиммунные болезни - это типичный пример того, как собственный организм становится сам себе врагом. Они могут проявляться поражением различных органов и тканей в организме. К таким заболеваниям относятся:
- ревматоидный артрит,
- системная красная волчанка,
- системная склеродермия,
- системный васкулит и др.
В некоторых случаях иммунная система поражает отдельные органы или ткани:
- аутоиммунный гепатит - поражение клеток печени,
- аутоиммунный тиреоидит - поражение клеток щитовидной железы,
- рассеянный склероз - поражение оболочки нейронов различных отделов нервной системы,
- сахарный диабет - разрушение особых клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин и др.
В большинстве случаев эти заболевания носят наследственный характер, то есть, у больного имеется определенная генетическая предрасположенность. Однако, даже при наличии неблагоприятной наследственности, есть вероятность прожить долгую жизнь и не заболеть. И подтверждением этому служит то, что в одной семье могут быть больной и здоровый ребенок, имеющие одинаковые гены. Пусковым звеном для аутоиммунной болезни в большинстве случаев служит инфекционный процесс. Например, хронический тонзиллит, вызванный стрептококками, может осложниться развитием ревматоидного артрита, ведь клетки тканей суставов очень схожи с этими бактериями и иммунная система просто их путает. Дебют сахарного диабета 1 типа у детей нередко возникает после тяжелого респираторного заболевания, стресса или травмы.
Для подавления активности иммунной системы применяют как старые иммунодепрессанты, которые обладают неселективным действием и угнетают весь иммунитет (метотрексат, циклофосфан, азатиоприн, препараты золота), так и более современные, влияющие преимущественно на аутоиммунные процессы. К последним относятся новые лекарства, такие как инфликсимаб, лефлуномид и др. Они значительно облегчают состояние больных и продлевают ремиссию на длительное время.
Некоторые препараты действуют избирательно и используются только после трансплантации. До их внедрения практически все попытки пересадить чужеродные органы заканчивались неудачей. Даже самая блестяще проведенная операция не обеспечивает их приживания в теле нового хозяина, ведь иммунная система начинает активно бороться с клетками чужеродных органов.
После внедрения в практику таких иммунодепрессантов, как циклоспорин А, тимодепрессин и такролимус, число отторжений трансплантатов резко сократилось. Это дало возможность людям с терминальной почечной недостаточностью, которые были вынуждены несколько раз в неделю проводить в отделении гемодиализа, после пересадки донорской почки перестать зависеть от больницы, работать и активно путешествовать. На сегодняшний день наиболее эффективный препарат, который применяется после пересадки донорского органа, это флударабин. Его используют как для постоянного лечения, так и при появлении первых признаков отторжения трансплантата.
Плюсом этих препаратов является избирательность их действия. Они подавляют активность иммунной системы против пересаженного органа, но не влияют на противоопухолевый и противоинфекционный иммунитет.
Однако и тут есть ряд проблем. Препараты эти относятся к категории дорогостоящих, но государство должно обеспечивать всех людей, которые в них нуждаются, бесплатно по программе «7 редких нозологий». Теоретически, это так. Но иногда существуют определенные трудности, связанные с различными бюрократическими процедурами, в результате чего поступление этих лекарств к больным задерживается. А прием данных препаратов должен быть непрерывным. Поэтому бывают случаи, когда пациенты вынуждены покупать их самостоятельно. Также эти лекарства обладают большим списком побочных эффектов, поэтому больные должны регулярно сдавать анализы крови, мочи, проходить ультразвуковое исследование, чтобы вовремя их выявить. И тем не менее, учитывая, что это их единственный шанс на продление жизни, оно того стоит.
Таким образом, иммунодепрессанты может назначать только врач. Для лечения ими должны быть строгие показания. Доза, кратность приема и длительность лечения выбираются индивидуально. Учитывая большое количество возможных осложнений от лечения, такие пациенты должны регулярно проходить полное медицинское обследование, чтобы как можно раньше их выявить.