Теории патогенеза аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунные процессы в организме. Причины аутоиммунных заболеваний

Избирательное отсутствие иммунореактивности организма на специфический антиген получило название иммунологической толерантности. Многолетние усилия ученых привели к пониманию того, что толерантность к собственным молекулам не заложена в организме изначально. Она приобретается в период внутриутробного развития.

После рождения человека иммунологическая толерантность поддерживается следующими механизмами (основными):

• 
  Элиминация иммунореактивных клеток нежелательной специфичности (запрещенные клоны по Бернету) – уничтожение их в тимусе;
• 
  Результат активности регуляторных клеток с супрессивными функциями;
• 
  Иммунологическое усиление с помощью антител, антигенов, ЦИК, цитокинов.

Вопросы для самоподготовки.

1. 
   Понятия об аутоантигенах, их типы
2. 
   Биологическая и патогенетическая роль аутоантител
3. 
   Аутоиммунные заболевания, критерии, типы
4. 
   Гипотезы возникновения аутоиммунных заболеваний
5. 
   Механизмы реализации аутоиммунных процессов
6. 
   Клинические примеры аутоиммунных заболеваний
7. 
   Диагностика аутоиммунных заболеваний
8. 
   Основные принципы лечения аутоиммунных заболеваний

1. Понятия об аутоантигенах, их типы.

Антигены, против которых развивается аутоиммунный ответ - называются аутоантигенами.

В организме представлены следующие типы аутоантигенов:

1. 
   Естественные аутоантигены (первичные) – антигены иммунологически забарьерных тканей (хрусталик, стекловидное тело глаза, нервная ткань, антигены сперматозоидов, щитовидной железы). Эти антигены еще называют секвестированными - в норме они не контактируют с клетками иммунной системы.
2. 
   Приобретённые (вторичные, модифицированные аутоантигены), образующиеся под влиянием физических, химических, биологических (микробных) факторов:

Истинные аутоантитела реагируют с тем или иным нативным (неизмененным) тканевым антигеном. В процессе нормального иммунного ответа организм защищает себя от чужеродных антигенов (например, вируса ВИЧ, гепатита В и С) даже ценой гибели собственных изменённых клеток. Но модифицированные антигены могут привести к срыву естественной иммунологической толерантности по отношению к нормальным клеткам организма с развитием аутоиммунной реакции (против, в нашем примере, свободных от ВИЧ Т - хелперов).

Среди приобретенных факторов развития АЗ уместно говорить о существовании:

Перекрестных антигенов, например, когда возбудители инфекций имеют сходную антигенную структуру с антигенами тканей человека. При этом, для развития АЗ при этом необходимы нарушения иммунорегуляции.

Неоантигенах - встраивание нуклеиновых кислот вируса в геном клетки хозяина, и экспрессия на мембране клетки вирусиндуцированых неоантигенов, инициирующих аутоиммунные заболевания.

Суперантигенах – иммуногенные белки, секретируемые патогенами (микоплазма, гемолитический стрептококк; стафилококки, вирусы), являющиеся мощными активаторами Т и В-клеток. Суперантигены могут активировать без необходимости презентации их макрофагами (напрямую).

2. Биологическая и патогенетическая роль аутоантител.

Наличие аутоантител не всегда признак аутоиммунной патологии, и у всех здоровых людей в сыворотке крови в норме в малых количествах присутствуют аутоантитела к ДНК, компонентам цитоскелета, миелину, цитохрому С, коллагену, трансферрину, компонентам клеток сердца, почек, эритроцитов, фибробластов; антиидиотипические антитела (против иммуноглобулинов), которые участвуют в регуляции иммунного ответа. Титр антител нарастает с возрастом. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного фактора, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана с фосфорнолипидным и кардиолипиновым антигенами. У 70-летних аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60 % случаев (без соответствующих клинических проявлений). В соответствии с теорией старения Walforda, в течение жизни организма происходит изменение антигенных детерминант, вследствие мутаций, нарушения транскрипции. Также повышается чувствительность стареющего организма к действию экзогенных факторов, которые могут обусловить аутоиммунные нарушения.

Повышение титра аутоантител против того или иного органа обнаружено также в фазе восстановления его функции и структуры, на фоне перенесенных инфекционных заболеваний и лекарственной терапии. В настоящий момент окончательно установлено, что они имеются в невысоком титре приблизительно у 10% нормальной популяции и являются маркерами повреждения тканей в результате химического или иного воздействия, например, ишемического повреждения миокарда . При прекращении такого воздействия и удаления разрушенных тканей аутоантитела как правило исчезают.

Биологическая (защитная роль) аутоантител определяется тем, что они:

1. 
   Обеспечивают транспорт продуктов метаболизма, удаление отживших макромолекул, вышедших из естественных и разрушенных клеточных и субклеточных структур.
2. 
   Нейтрализуют продукты метаболизма клеток, поступающие в кровь и оказывают протективный эффект (санитарная функция).
3. 
   Являются предшественниками антител к экзогенным антигенам.
4. 
   Выступают в роли частного механизма иммунорегуляции (антиидиотипические антитела).

Выделяют следующие понятия: аутоиммунные процессы и аутоиммунные заболевания. К аутоиммунным процессам относят состояния, при которых иммунная система распознает антигенные детерминанты собственных тканей организма и вырабатывает аутоантитела и антигенспецифические лимфоциты, которые не имеют патогенетического значения в реализации воспаления. При естественной или инициированной гибели клетки во внешнюю, по отношению к клетке среду выбрасываются внутриклеточные структуры (внутриклеточные, «замембранные» - подобные «забарьерным» антигены), которые и нацеливают иммунную систему на такие клетки и являются инициаторами выполнения иммунной системой своей санитарной функции. При стрессе, на поврежденные структуры систем, участвующих в нем, вырабатываются короткоживущие специфические антитела, выполняющие функцию «ассенизаторов» поврежденных стрессом (нежизнеспособных) структур. Длительно и часто повторяющиеся стрессы, вызывают задержку антител, нарушение гомеостатических реакций и могут стать причиной развития аутоиммунных заболеваний, склерозирования, опухолей.

Аутоиммунные заболевания (АЗ) – патологические процессы, при которых доказано, что аутоиммунные реакции играют главную или существенную патогенетическую роль. При этом, аутоантитела и антигенспецифические лимфоциты взаимодействуют уже с неизмененными аутоантигенами органов и тканей, вызывая в них хронические воспалительные реакции – «воспаление на иммунной основе».

Критериями аутоиммунных заболеваний являются:

1. 
   Аутоантитела или сенсибилизированные лимфоциты должны обнаруживаться во всех случаях данного заболевания, хотя бы в некоторых его стадиях.
2. 
   Должен быть обнаружен и охарактеризован аутоантиген (ы), вызывающий (е) развитие аутоиммунных реакций.
3. 
   Должна быть показана возможность переноса болезни (ведущего синдрома) в другой организм посредством переноса сывороточных антител или сенсибилизированных лимфоцитов.
4. 
   Болезнь должна быть смоделирована экспериментально с помощью аутоиммунизации животных аутоантигеном.

Классификация аутоиммунных заболеваний с учетом этиологического фактора:

I. Первичные аутоиммунные заболевания с генетической или без генетической предрасположенности (этиология неизвестна):

1. Органоспецифические (тиреоидит Хашимото, первичная микседема, тиреотоксикоз, атрофический гастрит, некоторые формы первичного бесплодия, инсулинзависимый диабет I-го типа, миастения гравис).

2. Органонеспецифические (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная склеродермия, смешанные заболевания соединительной ткани, рецидивирующий полихондрит). Органонеспецифические АЗ еще называют системными или коллагенозами.

3. Промежуточный тип (пемфигус, пемфигоид, первичный биллиарный цирроз печени, хронический активный гепатит, синдром Шегрена, язвенный колит, глютеновая энтеропатия, синдром Гудпасчера).

4. Аутоиммунные заболевания крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная нейтропения).

При органоспецифическом типе аутоиммунных заболеваний - аутоантитела специфичны к одному компоненту или группе компонентов одного органа. Примеры: тиреоидит Хашимото – антитела к тиреоглобулину, тиреопероксидазе; тиреотоксикоз – антитела к поверхностному рецептору клеток щитовидной железы; пернициозная анемия - антитела к внутреннему фактору Кастла клеток желудка; болезнь Аддисона (недостаточность надпочечников) – антитела к клеткам надпочечников; симпатическая офтальмия – антитела к радужке и стекловидному телу, флогогенный увеит – антитела к хрусталику здорового глаза, при хроническом аутоиммунном гепатите – антитела к гладким мышцам, антимитохондриальным антителам, антинуклеарному фактору, микросомам печени, ревматоидному фактору и др.

При органонеспецифическом типе аутоиммунных заболеваний аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты реагируют с различными тканями данного или даже другого вида животных, например, антинуклеарные антитела. Аутоиммунная реакция развивается на фоне существовавшей толерантности. Примеры: СКВ (антитела к ДНК, ядру, микросомам, кардиолипину, рибонуклеопротеинам, рибасомным белкам). Ревматоидный артрит (антитела к Fc фрагменту иммуноглобулина G), склеродермия (антитела к ядру, Fc фрагменту IgG).

При промежуточном типе аутоиммунных заболеваний процесс локализуется в том или ином органе, но обнаруживаются и органонеспецифические антитела. Однако специфичность выявления антител все еще остается изучаемой.

II. Вторичные аутоиммунные заболевания (этиология известна или предполагается) - ревматизм, постинфарктный или посткардиотомный синдромы, лекарственные аутоиммунные реакции, дилатационная кардиомиопатия, хронический гломерулонефрит.

III. Болезни с генетическими дефектами комплемента – ангионевротический отек, волчаночно-подобные синдромы.

IV. Медленная вирусная инфекция – рассеянный склероз, поствакцинальные реакции.

V. Сочетание предыдущих групп.

4. Гипотезы возникновения аутоиммунных заболеваний

Давно известно, что подверженность аутоиммунным заболеваниям нередко носит семейный характер, причем, чем ближе родство, тем больше шансов иметь одинаковые аутоиммунные патологии. Так, если один из близнецов болен тем или иным аутоиммунным заболеванием, то наличие той же болезни у второго намного чаще наблюдается в случае однояйцовых близнецов по сравнению с разнояйцовыми. В то же время вероятность присутствия одного и того же аутоиммунного заболевания у однояйцовых близнецов никогда не достигает 100% (обычно 20-30%), что убедительно свидетельствует также и о значении внешних факторов. Совместное влияние наследственных и внешних факторов можно проследить, анализируя восприимчивость разных этнических групп к аутоиммунным заболеваниям. Коренное население Восточной Сибири, в отличие от русских, практически не болеет рассеянным склерозом, но и у русских, проживающих в этом регионе, распространенность рассеянного склероза в 2-4 раза ниже, чем у русских из европейской части России.

О том, что аутоиммунная патология запрограммирована генетически , свидетельствует также получение линий животных со спонтанно развивающимися аутоиммунными заболеваниями. Опыты по скрещиванию таких линейных животных позволили определить, что аутоиммунный ответ находится под контролем как минимум трех генов. Данные, полученные при изучении аутоиммунных заболеваний человека, также говорят о полигенной природе аутоиммунной патологии. Чувствительность к аутоиммунизации не зависит от какого-либо одного гена, а определяется сочетанием нескольких генов (вероятно, около десяти), контролирующих как иммунный ответ, так и особенности структуры компонентов органа-мишени. Важная роль в формировании генетической предрасположенности принадлежит генам системы главного комплекса тканевой совместимости, продукты которых необходимы для распознавания T-лимфоцитами специфических антигенов. Связь развития заболевания с аллельными вариантами отдельных генов этой сложно организованной системы убедительно показана для юношеского диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза и других заболеваний. Например, при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях особенно часто встречается гаплотип НLА - В8, DR3, хотя тиреоидит Хашимото ассоциирован с DR 5.

Итак, можно выделить, что в развитие аутоиммунных заболеваний участвует несколько генетических факторов:

1. 
   гены, определяющие общую предрасположенность к аутоиммунной патологии (органоспецифической или органонеспецифической);
2. 
   гены, определяющие конкретную мишень – антиген или антигены, против которых направлена аутоиммунная реакция.

У женщин регистрируется более высокая частота АЗ: андрогены – иммунодепрессанты, эстрогены – иммуностимуляторы; элиминация иммунных комплексов усиливается под влиянием андрогенов и ослабляется эстрогенами. В связи с этим напрашивается предположение о необходимости поиска гормональных расстройств при иммунокомплексном синдроме и возможности применения андрогенов при этом варианте иммунопатологии.

Итак, инициирующими факторами аутоиммунных заболеваний служат:

1. 
   Инфекции (модификация антигенов собственных тканей, перекрестные реакции, образование неоантигенов, суперантигенов, лимфотропность, стимуляция непосредственно клеток эффекторов).
2. 
   Модификация антигенов собственных тканей лекарствами.
3. 
   Нарушение аутораспознавания.
4. 
   Нарушение функции иммунорегуляторных клеток

Гипотеза забарьерных тканей. Нарушение гистагематических барьеров и контакт с иммунокомпетентными клетками тканей, к которым отсутствует иммунологическая толерантность: хрусталик и другие элементы глаза, половые железы, головной мозг, черепномозговые нервы содержат забарьерные антигены. После травмы, включая и (операционную), при тяжелых воспалительных процессах они поступают в кровь и против них возникают аутоантитела. Неясно, правда, как при травме одного глаза синтезированные аутоантитела поступают в хрусталик другого глаза с неразрушенным барьером и повреждают его при развитии симпатического воспаления (симпатическая офтальмия). Такие заболевания крайне трудно поддаются лечению.

Гипотеза запрещенных клонов. В организме возникают аутоагрессивные клоны лимфоцитов, накапливаются, взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, обуславливая высвобождение ранее скрытых антигенов, эндогенных стимуляторов и митогенов, усиливающих эти реакции, особенно В-лимфоцитов.

Гипотеза перекрестно-реагирующих антигенов. Большой интерес у исследователей вызывает поиск инфекционных агентов, которые могут способствовать развитию аутоиммунных заболеваний по механизму молекулярной мимикрии. Известно много микроорганизмов, отдельные белки которых обладают некоторым структурным сходством с белками человека, выступающими в роли аутоантигенов. Такие микроорганизмы могут запускать аутоиммунную перекрестную реакцию и антител, и T-лимфоцитов. В частности, для рассеянного склероза в качестве возможных агентов, вызывающих молекулярную мимикрию, называли вирусы кори и гепатита B, вирус Эбштейн-Барра. Перекрестные реакции могут служить пусковым механизмом аутосенсибилизации к бактериальным антигенам. Например, β –гемолитический стрептококк группы А имеет общие (гетерогенные) детерминанты с антигенами сарколеммы миокарда и базальной мембраны почечных клубочков; антигенная структура трипаносом имеет общие детерминанты с сердечной мышцей; введение антирабической вакцины, полученной из тканей мозга кроликов может привести к аутоиммунному поражению мозга пациента за счет общих антигенных детерминант мозговой ткани человека и кролика. Схожесть антигенов штаммов E.coli 014 и 086 со структурами слизистой оболочки толстой кишки имеет патогенетическое значение для развития колита. Продукция антител к ДНК (антинуклеарные факторы) может быть обусловлена ДНК-содержащими вирусами, что имеет место при системной красной волчанке (СКВ). Перекрестно реагирующие антигены широко распространены в природе и часто вызывают выработку антител, но механизмы аутоагрессии проявляются сравнительно редко.

Гипотеза Фюденберга. Характерна генетически запрограммированная слабость иммунного ответа к конкретному антигену, т.е. специфическая иммунодефицитность. Если носителем антигена является микроорганизм, то развивается инфекция со склонностью к хроническому течению, в результате которого возможно разрушение тканей, высвобождение различных аутоантигенов, против которых вырабатываются аутоантитела, сенсибилизированные лимфоциты.

Гипотеза нарушения супрессорной функции клеток иммунной системы. При этом возникает избыток Т-хелперов, что может стимулировать аутореактивные В-клетки к образованию антител. Снижение супрессорного потенциала приводит к развитию таких АЗ, как: СКВ, сахарный диабет, рассеянный склероз, миастения, ревматоидный артирит, аутоиммунная гемолитическая анемия, первичный биллиарный цирроз печени.

Гипотеза ослепления лимфоцитов. Аутоантитела при определенных условиях блокируют воспринимающие рецепторы лимфоцитов, распознающие «своё» и «чужое», что вызывает срыв естественной толерантности и формирование аутоиммунного процесса, приводящего к аутоиммунному заболеванию.

Индукция экспрессии HLA - DR -Аг на клетках их не имеющих. В норме HLA-DR-Аг много на АПК клетках (макрофагах, клетках Лангерганса, дендритных клетках кожи, В-клетках, глиальных клетках) они служат маркёрами, по которым лимфоциты узнают «своих» макрофагов и других АПК клеток. Но если HLA антигены появляются на поверхности клеток, где в норме их не должно быть, то эти клетки с их антигенами могут быть распознаны как чужие. Так, у больных с аутоиммунным тиреоидитом антиген II класса гистосовместимости экспрессируются на поверхности клеток щитовидной железы, в результате чего антигены щитовидной железы распознаются лимфоцитами, как чужие и способны вызывать аутоиммунный ответ.

Поликлональная активация В-клеток (обходной шунт).

Как известно, тимусзависимые антигены – липополисахариды, компоненты коклюшной и бруцеллезной палочки, ВИЧ-вирус и др. могут вызывать поликлональную активацию В-лимфоцитов. Считают, что эта одна из причин появления аутоантител. Действием этого механизма объясняется наличие холодовых аутоантител к эритроцитам у больных сифилисом, холодовых агглютининов при микоплазменной пневмонии. Здесь имеет значение также снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты.

Нарушение иммунологической сети «идиотип-антиидиотип»

При этом идиотипы (рецепторы к регуляторным антителам - антиидиотипам)) Т- и В- клеток рассматриваются как антигенные рецепторы. В последние годы показано наличие антирецепторных антител против клеточных рецепторов для ацетилхолина, инсулина и др. гормонов. Некоторые формы сахарного диабета, резистентные к инсулинотерапии, объясняются аутоиммунитетом с накоплением аутоантител против клеточных рецепторов, воспринимающих инсулиновый сигнал. Идиотипические детерминанты реагируют комплементарными антиидиотипическими структурами иммуноглобулинов и лимфоцитов, причем антиидиотипы могут действовать как стимулирующее, так и депрессивно. Фактически, в процессе образования сети идиотип-антиидиотип обязятельно и естественно образование аутоантител. Например, идет естественный процесс деградации клеток ткани с последующим обновлением клеточных структур. Для элиминации нежизнеспособных частей клеток против них вырабатываются антитела (антиидиотипы 1 порядка). При прекращении стимула (эффективная элиминация этих структур) эти антитела блокируются выработкой контролирующих их антиантител (антиидиотипы II порядка). Интересные данные получены при изучении антиидиотипических антител. Установлено, что клиническая ремиссия при ряде системных заболеваний сопровождается продукцией антиидиотипических антител. Миастения развивалась только у тех новорожденных, у которых антиидиотипические антитела не вырабатывались, а известный терапевтический эффект гамма-глобулинов (высокие дозы) объясняется наличием в их составе антиидиотипических антител. При отсутствии возможности выработки антиидиотипов II порядка (нарушения в иммунной системе или энергопластический дефицит), процесс выработки антител против тканей продолжается и, в конечном счете, может привести к аутоагрессии. Знаменательно, что большинство вариантов иммунной недостаточности и иммунопатологии развиваются на фоне дефектов белкового синтеза. Дефицит белка (энергоплатический дефицит) может способствовать некачественности и непродуктивности создания антиидиотипов и, тем самым, превращению естественной «санитарной» реакции в иммунопатологию или аутоагрессию. С позиций профилактики АЗ, в частности, при вирусных инфекциях, особо значима полноценная белковая диета и высококалорийное легкоусвояемое питание. Очень важно клиницистам не увлекаться нюансами медикаментозной терапии, а создавать прочный базис в виде энергопластического обеспечивания защитных возможностей организма.

Индуцирование вирусами и другими агентами мутации и модификации активности генов, регулирующих продукцию цитокинов и их рецепторов.

Зависимость распространенности аутоиммунных заболеваний от проживания в больших городах, от перенесенных инфекций, от уровня контактов с другими людьми, а также выявление районов с крайне высокими показателями заболеваемости и возникновение микроэпидемий – все это позволило предположить роль инфекционных агентов как основного фактора внешней среды в развитии аутоиммунных заболеваний. Некоторые болезнетворные бактерии и вирусы (стафилококки, стрептококки, ретровирусы) продуцируют так называемые суперантигены – токсические белки, которые способны неспецифически стимулировать лимфоциты, вызывая мощный иммунный ответ. Если нормальные антигены активируют только одну из 10 тыс. T-клеток, то суперантигены – четыре из пяти, то есть большинство T-лимфоцитов организма. Логично предположить, что среди них наверняка найдутся аутоиммунные, и, будучи "злее и подвижнее" после воздействия суперантигена, они начнут разрушать ткани собственного организма. Такой механизм активации, вероятно, вовлечен в развитие ревматоидного артрита – болезни, при которой развивается хроническое воспаление суставов, сердца, сосудов и легких. Когда вирус проникает в клетку, ферментная атака поверхностной мембраны клетки может модифицировать находящиеся там антигены, и антитела против этих антигенов, поскольку они находятся на поверхности, могут оказывать выраженный цитотоксический эффект (опосредованно: через фагоциты, NK-клетки или белки системы комплемента). В дальнейшем, покидая клетку, вирусные частицы несут антигены клеточной стенки, включенные в их собственные поверхностные гликопротеины.

Большое значение в развитии аутоиммунных заболеваний имеют токсические вещества, с которыми мы сталкиваемся в быту и на работе: химические красители, органические растворители, соли свинца и многое другое. Высокие уровни заболеваемости разными аутоиммунными болезнями отмечены в областях с развитой промышленностью и сильными загрязнениями окружающей среды. Неравномерное распространение некоторых болезней в разных регионах связывают с климатом, рельефом, составом почв и другими географическими характеристиками местности. Под действием некоторых лекарственных препаратов, физических – (ожог, обморожение излучение) также происходит изменение тканей организма с образованием комплексных и промежуточных модифицированных антигенов. В определенном проценте случаев аутоиммунные расстройства вызываются при применении иммунных препаратов и различных медикаментов. К ним относятся вакцины, сыворотки, γ-глобулины, интерфероны. Так, метилдопа может обусловить гемолитическую анемию, гидралазин – СКВ, сульфаниламиды – узелковый периартериит, производные пиразолона – агранулоцитоз. Ряд традиционных медикаментов, которые не относятся к иммуностимуляторам, но обладают их свойствами, могут, если не индуцировать, то, во всяком случае, усугубить начавшуюся иммунопатологию. Следующие лекарственные средства наделены иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (эритромицин, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), психотропные (пирацетам, ноотропил), амфетамин, мезокарб, плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатин). Усиление иммунных реакций указанные препараты реализуют при определенных условиях, зависимых от патологического процесса, доз. Соматические мутации могут способствовать появлению клонов аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов, реагирующих против собственных клеток.

Ряд аутоиммунных расстройств сопровождается опухолевым поражением лимфоидной ткани. Вместе с тем у лиц с лимфопролиферативными заболеваниями обнаруживаются симптомы аутоиммунных заболеваний. Такая ассоциация может быть следствием злокачественной трансформации лимфоидной ткани при постоянной антигенной стимуляции, либо первичного дефекта иммунокомпетентных клеток, либо пролиферации аномального клеточного клона (в результате мутации). Общей же причиной всех этих нарушений может быть вирусная инфекция.

Аутоиммунные процессы сопутствуют первичным иммунодефицитам: дефициту IgA, гипогаммаглобулинемии, иммунодефициту с гиперпродукцией IgM. Иммунодефицит сопровождается нарушением иммунорегуляции и может привести к отмене естественной иммунологической толерантности организма.

Довольно часто аутоиммунные процессы у человека сопровождаются изменениями вилочковой железы. У 10-20% лиц, страдающих миастенией, обнаруживаются лимфоэпителиальные тимомы. Достаточно часто выявляется сочетание аутоиммунизации с дисплазией вилочковой железы (при СКВ, тиреоидите Хошимото, аутоиммунной гемолитической анемии).

В норме в эмбриональном и раннем постнатальном периоде в организме создаются условия, при которых иммунная система не реагирует с аутоантигенами (self-антигенами) – феномен «иммунной толерантности».

Аутоиммунные нарушения – нарушение иммунной толерантности, в результате чего продуцирующиеся аутоантитела и/или цитотоксические клетки приводят к развитию аутоиммуных заболеваний.

Аутоиммунное заболевание - это патологический процесс, в патогенезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный аутоиммунный ответ:

1) органоспецифическое (тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса и др.)

2) системное, или неорганоспецифическое (СКВ, РА, системный склероз и др.)

К аутоиммунным заболеваниям относятся : СКВ, системный склероз, РА, дерматополимиозит, смешанные болезни соединительной ткани, синдром Шегрена (сухой синдром), псориаз, витилиго, дерматит герпетиформный, пузырчатка обычная, рассеянный множественный склероз, острый постинфекционный полиневрит (синдром Гийена - Барре), тяжелая миастения, СД 1 типа, аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона), аутоиммунная полиэндокринопатия, язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунный гастрит (тип А), первичный билиарный цирроз, целиакия (глютенчувствительная энтеропатия), гломерулонефрит, аутоиммунные анемии, тромбоцитопении и др.

В одних случаях развитие аутоиммунитета (срыв толерантности) может быть первичным и служить причиной развития заболевания, в других, особенно при длительных хронических заболеваниях - вторичным и являться следствием заболевания, замыкая "порочный круг" патогенеза.

Основные теории патогенеза аутоиммунных заболеваний:

1. Теория "запретных" клонов - при индукции толерантности на определенных этапах развития (созревания) иммунной системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоцитов, которые обладают аутореактивностью - способностью реагировать с аутоАГ; если по тем или иным причинам в тимусе и костном мозге не происходит полная элиминация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, в будущем при стечении определенных обстоятельств может возникнуть срыв толерантности

2. Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов - определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.), поэтому при созревании иммунной системы АГ таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих клонов клеток; при нарушении гистогематического барьера и попадании АГ в кровоток собственные иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь механизм иммунного ответа.

3. Теория расстройства иммунологической регуляции .

а) снижение функции Т-супрессоров – Т-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов продуцировать АТ против собственных тканей, поддерживая таким образом состояние толерантности; при снижении количества или функции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают

реагировать на собственные тканевые АГ, а появляющиеся аутоАТ приводят к развитию аутоиммунного заболевания.

б) повышение функции Т-хелперов – способствует инициации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собственные АГ даже при нормальной функции Т-супрессоров

в) нарушение продукции цитокинов Т-хелперами

4. Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий – согласно сетевой теории регуляции иммунного ответа: иммуноглобулины, а также иммуноглобулиновые рецепторы на поверхности антигенреактивных Т- и В-лимфоцитов имеют детерминанты, обладающие аутоантигенными свойствами (идиотипические детерминанты); в организме предсуществуют лимфоциты, способные в норме распознать своими рецепторами идиотипические детерминанты и реализовать антиидиотипический ответ; антиидиотипическое АТ также может быть распознано и на него вырабатываются анти-анти-идиотипические АТ до тех пор, пока иммунный ответ не угаснет; нарушение идиотип-антиидиотипических взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.

5. Теория поликлональной активации В-лимфоцитов - многие вещества химической или биологической природы способны индуцировать активацию В-лимфоцитов с их пролиферацией и продукцией АТ; если поликлональной активации подвергаются аутореактивные В-лимфоциты, продуцирующие аутоАТ, развивается аутоиммунное заболевание.

6. Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов – у ряда бактерий есть суперАГ (энтеротоксины А, В, C для золотистого стафилококка, эритрогенный токсин для стрептококка и др.) – АГ, способные активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов независимо от антигенной специфичности этих клеток без участия антигенпредставляющих клеток и процессинга; суперАГ могут приводит к аутоиммунному заболеванию, непосредственно активируя аутореактивные Т-лимфоциты, аутореакцивные В-лимфоциты или антигенпрезентирующие клетки.

7. Теория генетической предрасположенности – существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний, контролируемая минимум шестью генами на разных хромосомах (основная их часть расположена в главном комплексе гистосовместимости HLA человека); большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека АГ DR2, DR3, DR4 и DR5.

8. Теория молекулярной мимикрии – подобие АГ некоторых инфекционных агентов и аутоАГ может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний (классический постстрептококковый гломерулонефрит и др.)

Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесено к разряду аутоиммунных:

1. Наличие аутоАТ или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против АГ, ассоциированного с данным заболеванием.

2. Идентификация аутоАГ, против которого направлен иммунный ответ.

3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей АТ или цитотоксические Т-лимфоциты.

4. Возможность создания с помощью введения аутоАГ экспериментальной модели заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для заболевания.

Клинические синдромы зависят от конкретной нозологии аутоиммунного заболевания.

Методы лабораторной иммунодиагностики : см. вопрос 111

Принципы терапии – см. вопрос 115; помимо иммуносупрессии, необходимо стремиться улучшить функциональную активность органов, задействованных в аутоиммунных процессах.

Аутоиммунные заболевания продолжают оставаться одной из актуальных проблем современной медицины.

Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) - это форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенами в условиях нормы и патологии.

Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаруживаются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании гомеостаза: избавляют от дефектных структур, выводят продукты метаболизма, обеспечивают идиотипический контроль и другие физиологические процессы. Ввиду относительно низких титров аутоантител, а также благодаря быстрому эндоцитозу комплексов антитело–рецептор, эти аутоантитела не способны вызывать повреждения собственных клеток. В норме иммунная система сдерживает аутореактивность лимфоцитов при помощи регуляторных механизмов. При их нарушении происходит утрата толерантности по отношению к собственным антигенам. Как следствие, избыток аутоантител и/или повышение активности цитотоксических клеток приводит
к развитию заболевания. В настоящее время описано очень большое
количество аутоиммунных заболеваний. Предполагается, что иммунная система при соответствующих условиях может развить иммунный ответ против любого аутоантигена.

В широком смысле понятие «аутоиммунные болезни» включает все расстройства, в этиологии и/или патогенезе которых в качестве первичных либо вторичных компонентов участвуют аутоантитела и/или аутосенсибилизированные лимфоциты.

Аутоиммунные заболевания протекают хронически, потому что аутоиммунная реакция постоянно поддерживается тканевыми антигенами. Механизм аутоиммунного разрушения клеток включает как специфические антитела различных классов, так и субпопуляции Т-клеток, способные реагировать на собственные антигены. Все аутоиммунные расстройства включают воспалительный процесс как один из ведущих патогенетических механизмов их возникновения. В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитокинам, а также включению механизмов апоптоза. Не исключено, что в патогенезе аутоиммунного заболевания могут
сочетаться нескольких механизмов.

В одних случаях нарушение толерантности является первичным
и может быть причиной развития заболевания, в других, особенно при длительных хронических заболеваниях (например, хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), - вторичным и может быть следствием заболевания, замыкая «порочный круг» патогенеза. Нередко
у одного больного развивается несколько аутоиммунных заболеваний, особенно это относится к аутоиммунным эндокринопатиям.

Аутоиммунные заболевания могут ассоциироваться с лимфоидной гиперплазией, злокачественной пролиферацией лимфоидных и плазматических клеток, иммунодефицитными состояниями.

К аутоиммунным заболеваниям относятся: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, склеродермия, герпетиформный дерматит, псориаз, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса
(тиреотоксикоз с диффузным зобом), сахарный диабет I типа (инсулинзависимый), гломерулонефрит, антифосфолипидный синдром и др.

Аутоиммунные заболевания делят на две группы:

1) органоспецифические: тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса,
болезнь Аддисона и др.;

2) органонеспецифические (системные): системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.

В настоящее время предложено около двух десятков теорий, объясняющих причины срыва толерантности и, как следствие, развития аутоиммунитета. Приведем основные из них.

1. Теория «запретных» клонов. При индукции толерантности на определенных этапах развития (созревания) иммунной системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоцитов, которые обладают аутореактивностью - способностью реагировать с аутоантигенами.
Согласно теории «запретных» клонов, по тем или иным причинам в тимусе и костном мозге не происходит полная элиминация аутореактивных
Т- и В-лимфоцитов, что в будущем, при стечении определенных обстоятельств, может привести к срыву толерантности.

2. Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов. Известно, что определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). В связи
с этим, при созревании иммунной системы антигены таких тканей не контактируют с лимфоцитами, и элиминации соответствующих клонов клеток не происходит. При нарушении гистогематического барьера и попадании антигенов в кровоток собственные иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь механизм иммунного ответа.

3. Теория расстройства иммунологической регуляции:

А. Снижение функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Считается, что
Т-лимфоциты-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов вырабатывать антитела против собственных тканей, поддерживая таким образом состояние толерантности. При снижении количества или функции
Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают реагировать на собственные тканевые антигены, а появляющиеся аутоантитела приводят к развитию аутоиммунного заболевания.

Б. Нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов. В частности, при ее повышении могут создаваться условия, благоприятные для инициации
ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собственные антигены, даже при нормальной функции Т-супрессоров.Существует гипотеза, согласно которой в основе аутоиммунной патологии лежат расстройства иммунной регуляции, обусловленные нарушением выработки соответствующих цитокинов Т-лимфоцитами-хелперами.

4. Теория нарушения идиотип–антиидиотипических взаимодействий. Современные модели иммунного ответа предполагают, что иммунная система обладает саморегулировкой и может реагировать на свои собственные продукты с последующей супрессией или стимуляцией этой реакции. Известно, что в сыворотке крови больных и здоровых лиц можно обнаружить антитела против собственных антигенов (первым антителом такого типа, обнаруженным у человека, был ревматоидный фактор). Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с индивидуальной структурой активного центра молекулы Ig. Вначале считалось, что выработка аутоантител против собственных Ig - результат нарушения процесса распознавания «своего», и это являлось либо причиной, либо симптомом заболевания. Однако впоследствии многие исследователи обнаружили антииммуноглобулины в сыворотке крови здоровых лиц, исходя из чего предположили, что выработка антииммуноглобулинов представляет собой физиологический, а не патологический процесс. На этой основе была разработана модель иммунной системы, в которой контрольно-регулирующие влияния зависят от множества взаимодействующих компонентов, а антииммуноглобулины, направленные против активного центра молекулы специфического антитела (антиидиотипические антитела), играют ведущую роль. Было сделано предположение (N. К. Erne, 1974), что распознавание идиотипических детерминант и развитие антиидиотипического иммунного ответа представляет собой центральный механизм контроля и регуляции биосинтеза антител. Эта теория получила название сетевой теории регуляции иммунного ответа. Идиотип–антиидиотипи-ческие взаимодействия обусловливают возможность как стимуляции, так и супрессии лимфоцитов под влиянием антиидиотипических антител.
С учетом этих данных становится ясно, что антиидиотипический ответ, развивающийся одновременно с обычным иммунным, стимулируя или угнетая последний в зависимости от тех или иных обстоятельств, обеспечивает его саморегуляцию по типу обратной связи.

Из сказанного ясно, что нарушение идиотип–антиидиотипических взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных забо-леваний.

5. Теория поликлональной активации В-лимфоцитов. Обнаружено, что некоторые вещества способны индуцировать активацию В-лимфо-цитов, которая приводит к их пролиферации и выработке антител. Как правило, последние относятся к иммуноглобулинам класса М. Если поликлональной активации подверглись аутореактивные В-лимфоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоиммунного заболевания.

В качестве поликлональных активаторов В-лимфоцитов могут
выступать: липополисахарид, очищенный белок туберкулина, протеин A Staphylococcus aureus, малярийный плазмодий, микоплазма, некоторые вирусы и их компоненты (Эпштейна–Барр, кори), Fc-фрагмент иммуно-глобулинов, некоторые цитокины, вырабатываемые Т-лимфоцитами
и макрофагами и др.

6. Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов. Бактериальные суперантигены получили свое название в связи
со способностью активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов независимо от антигенной специфичности этих клеток. При классическом варианте антигенного распознавания Т-хелпер активируется под влиянием взаимодействия Т-клеточного антигенраспознающего рецептора и пептида, который презентируется антигенпредставляющей клеткой в ассоциации с молекулой ГКГС класса II.

Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов происходит совсем по-другому. В этом случае суперантиген не поглощается клеткой и не подвергается обычному перевариванию (процессингу)
с образованием пептида. При этом суперантиген минует этот необходимый для специфического распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антигенспецифической зоны. Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул ГКГС антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. При этом стимуляция не зависит от антигенной специфичности молекул комплекса HLA (Human leucocytes antigen) и Т-клеточного распознающего рецептора. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелперов возможна одновременная активация их большого количества.

Суперантигены обнаружены у Staphylococcus aureus (энтеротоксины А, В, С), Streptococcus pyogenes (эритрогенный токсин, токсины А, В, С, D), Mycoplasmae arthritidis.

Рассматриваются три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных нарушений: активация аутореактивных
Т-лимфоцитов, аутореактивных В-лимфоцитов, антигенпредставляющих клеток.

7. Теория молекулярной мимикрии. Термин «мимикрия» в свое время был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминантам
хозяина.

Согласно первому варианту теории , микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны (если не идентичны) антигенам хозяина. Следовательно, аномальный ответ на инфекцию может быть важным пусковым механизмом для многих аутоиммунных заболеваний. Например, стрептококк имеет общие антигенные детерминанты с миозином и белком сарколеммы. Установлено, что такие заболевания, как острый гломерулонефрит, ревматизм, часто возникают после перенесенной стрептококковой инфекции. Микобактерии имеют антигены, сходные
с хрящевой тканью; в вирусе гепатита В есть участки, идентичные миелину и т. д.

Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно часто имеет иммунологический компонент в виде либо иммунных комплексов, либо цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система должна «выбирать» силу,
с которой будет защищаться: ответ должен быть достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для организма. Этот баланс зависит от многих условий: степени выраженности и продолжительности инфекции, повреждающего действия патогена и степени иммунного ответа, количества и значимости тех клеток хозяина, которые были разрушены при
попытке элиминации внутриклеточного возбудителя.

Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии, собственные антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: инфекционных агентов (длительно воздействующих), свободных радикалов, монооксида азота, ксенобиотиков, лекарственных средств, факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, низкие температуры). В результате таких воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные. Вырабатывающиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет перекрестной реактивности (мимикрии).

Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде выработки гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунного заболевания.

В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоиммунных заболеваниях принимают участие все те эффекторные механизмы, которыми иммунная система защищает организм от экзогенной интервенции: гуморальные антитела, иммунные комплексы, цитотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологического процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и совместно.

Значение наследственной предрасположенности. Согласно современным данным, существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. В эксперименте получены линии крыс, мышей и цыплят, у которых передается способность развивать аутоиммунные заболевания (например, «спонтанно-волчаноч-ные» мыши). У человека такая предрасположенность контролируется,
по меньшей мере, шестью генами, находящимися на разных хромосомах. Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируется с наличием у человека HLA: DR2, DR3, DR4 и DR5. В табл. представлены некоторые аутоиммунные заболевания, антигены, на которые развивается иммунный ответ, и HLA-антигены, достоверно чаще встречающиеся при данном заболевании.

Доказано также, что аутоиммунные заболевания намного чаще
развиваются у женщин, чем у мужчин (например, частота встречаемости системной красной волчанки выше в 6–9 раз). Считается, что в данном случае важную роль играют половые гормоны. По данным литературы, пик заболеваемости аутоиммунной патологией у женщин приходится на периоды гормональных изменений: пубертатный, ранний послеродовый, но чаще всего климактерический (40–55 лет).

Таблица

Зависимость развития аутоиммунных заболеваний от наличия
определенных HLA-антигенов (Г. Н. Дранник, 2003; с сокр.)

Аутоиммунные заболевания продолжают оставаться одной из самых сложных проблем клинической иммунологии. Вот уже почти сто лет одной из главных догм иммунологии, сформулированной Паулем Эрлихом, является представление о том, что в норме иммунная система не должна развивать иммунный ответ против собственных тканей, поскольку это может привести к гибели организма. П. Эрлих назвал это “ужасом самоотравления” (“horror autotoxicus”). В настоящее время этот феномен известен под названием “иммунная толерантность”, которая развивается в эмбриональном и раннем постнатальном периоде и заключается в том, что в организме создаются условия, при которых иммунная система не реагирует с аутоантигенами (self-антигенами) (об этом уже упоминалось в соответствующей главе).

Таким образом, аутоиммунитет характеризуется потерей (нарушением, исчезновением) толерантности, или естественной неотвечаемости по отношению к собственным антигенам. Как следствие, продуцирующиеся аутоантитела и/или цитотоксические клетки приводят к развитию заболевания.

Однако способность иммунной системы распознавать аутоантиген не всегда несет патологический потенциал. Так, например, распознавание собственных молекул главного комплекса гистосовместимости при реализации иммунного ответа, антиидиотипический ответ против self-идиотипов и др.; все это позволяет иммунной системе выполнить свою основную функцию иммунного надзора.

В настоящее время описано очень большое количество аутоиммунных заболеваний. Предполагается, что иммунная система при соответствующих условиях может развить иммунный ответ против любого аутоантигена.

Аутоиммунные заболевания делят на две группы:

• органоспецифические – например тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом) и др.;
• системные (неорганоспецифические) – например системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.

Аутоиммунные заболевания (неполный перечень, призванный показать встречаемость этой патологии практически во всех медицинских специальностях)

• Системная красная волчанка
• Ревматоидный артрит
• Склеродермия
• Дерматополимиозит
• Смешанные болезни соединительной ткани
• Синдром Шегрена (сухой синдром)
• Псориаз
• Витилиго
• Дерматит герпетиформный
• Пузырчатка обычная
• Буллезный пемфигоид
• Болезнь (синдром Рейтера)
• Болезнь Бехтерева
• Рассеянный множественный склероз
• Острый (пост-)инфекционный полиневрит (синдром Гийена – Барре)
• Тяжелая миастения
• Тиреоидит Хашимото (аутоиммунный)
• Болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом)
• Сахарный диабет инсулинозависимый (I типа)
• Аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона)
• Аутоиммунная полиэндокринопатия
• Саркоидоз
• Идиопатический легочный фиброз
• Неспецифический язвенный колит
• Болезнь Крона (региональный энтерит)
• Аутоиммунный гастрит, тип А
• Первичный биллиарный цирроз
• Хронический активный гепатит
• Аутоиммунная энтеропатия
• Целиакия (глютенчувствительная энтеропатия)
• Гломерулонефрит
• Синдром Гудпасчера
• Аутоиммунный орхит
• Аутоиммунное бесплодие
• Первичный синдром антифосфолипидных антител
• Аутоиммунный увеит
• Симпатическая офтальмия
• Аутоиммунный конъюнктивит
• Узловатый полиартериит
• Гигантоклеточный гранулематозный артериит (ревматическая полимиалгия)
• Пернициозная анемия
• Аутоиммунная гемолитическая анемия
• Аутоиммунная тромбоцитопения
• Аутоиммунная нейтропения и др.

Хотя большинство из ~80 идентифицированных аутоиммунных заболеваний относятся к редким, тем не менее в мире страдают миллионы людей. Например, в США поражены 5% популяции – приблизительно 14 млн человек. В Украине по теоретическим расчетам поражены приблизительно 2,3 млн человек.

В одних случаях развитие аутоиммунитета (срыв толерантности) может быть первичным и служить причиной развития заболевания, в других, особенно при длительных хронических заболеваниях (например хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), – вторичным и являться следствием заболевания, замыкая “порочный круг” патогенеза.

Нередко у одного и того же больного развивается несколько аутоиммунных заболеваний, особенно это относится к аутоиммунным эндокринопатиям.

Аутоиммунные заболевания часто ассоциируются с лимфоидной гиперплазией, злокачественной пролиферацией лимфоидных и плазматических клеток, иммунодефицитными состояниями – гипогаммаглобулинемией, селективным дефицитом IgA, недостаточностью компонентов комплемента и др. Системные аутоиммунные заболевания часто развиваются в зрелом возрасте.

В настоящее время предложено около двух десятков теорий, объясняющих причины срыва толерантности и, как следствие, развития аутоиммунитета. Приведем основные из них.

1.Теория “запретных” клонов. Известно, что при индукции толерантности на определенных этапах развития (созревания) иммунной системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоцитов, которые обладают аутореактивностью – способностью реагировать с ауто (self) – антигенами. Согласно теории “запретных” клонов, по тем или иным причинам в тимусе и костном мозге не происходит полная элиминация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что в будущем, при стечении определенных обстоятельств, может привести к срыву толерантности.

2.Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов. Известно, что определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). В связи с этим при созревании иммунной системы антигены таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих клонов клеток. При нарушении гистогематического барьера и попадании антигенов в кровоток собственные иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь механизм иммунного ответа.

3.Теория расстройства иммунологической регуляции(Поддержание толерантности на периферии).

• Снижение функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Считается, что Т-лимфоциты-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов продуцировать антитела против собственных тканей, поддерживая таким образом состояние толерантности. При снижении количества или функции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают реагировать на собственные тканевые антигены, а появляющиеся аутоантитела приводят к развитию аутоиммунного заболевания.
• Нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов. В частности, при ее повышении могут создаваться условия, благоприятные для инициации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собственные антигены, даже при нормальной функции Т-супрессоров. Таким образом, потенциальные возможности развития аутоиммунитета, имеющиеся в организме, реализуются за счет нормально функционирующих иммунологических регуля-торных механизмов, включающих, прежде всего. Т-лимфоциты – супрессоры и хелперы.
• В последние годы все большую популярность приобретает гипотеза, согласно которой в основе аутоиммунной патологии лежат расстройства иммунной регуляции, обусловленные нарушением продукции соответствующих цитокинов Т-лимфоцитами-хелперами I и II типов, а также Т-регуляторными клетками.
• Игнорирование – объясняется отсутствием (или недостаточностью) презентации антигена, либо отсутствием Т-клеток с рецептором для соответствующего антигенного пептида, находящегося в бороздке молекулы ГКГ. Эти так называемые «дыры» в репертуаре Т-клеток, которые объясняются тем, что в раннем периоде созревания толерантности соответствующие клоны ауто-реактивных Т-клеток подверглись в тимусе клональной делеции.
• Анергия – объясняется отсутствием ко-стимуляционных сигналов. В этом случае Т-клетка своим антиген-распознающим сигналом распознает антиген в бороздке молекулы ГКГ, но поскольку отсутствует дополнительный ко-стимуляционный сигнал, такая Т-клетка подвергается апоптозу.
• Регуляци я – объясн яется су ществованием специа льных рег ул яторных Т-клеток (T-reg), которые способны за счет цитокинов TGF и ИЛ-10 подавлять функцию Т-хелперов 1 и Т-хелперов 2 типов. Кроме того, на поверхности T-reg имеется молекула CTLA4, которая, связываясь с молекулой СД80/86 на поверхности АПК, препятствует связыванию последней с молекулой СД28 на поверхности Т-лимфоцита, блокируя таким образом ко-стимуляционный сигнал. В свою очередь, молекула CTLA4 через молекулу СД80/86 передает обратный сигнал в антиген-презентирующую клетку, повышая в ней экспрессию фермента индоламин-2,3-диоксигеназу, которая уменьшает количество триптофана в Т-лимфоците, подавляя таким образом его активность.

4.Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий.

Современные модели иммунного ответа предполагают, что иммунная система обладает саморегулировкой и может реагировать на свои собственные продукты с последующей супрессией или стимуляцией этой реакции. Известно, что в сыворотке крови больных и здоровых лиц можно обнаружить антитела против собственных Ig (первым антителом такого типа, обнаруженным у человека, был ревматоидный фактор). Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с индивидуальной структурой активного центра молекулы Ig. Вначале считалось, что продукция аутоантител против собственных Ig – результат нарушения процесса распознавания “своего”, и это является либо причиной, либо симптомом заболевания. Однако впоследствии многие исследователи обнаружили антииммуноглобулины в сыворотке крови здоровых лип, исходя из чего предположили, что продукция антииммуноглобулинов представляет собой физиологический, а не патологический процесс. На этой основе была разработана модель иммунной системы, в которой контрольно-регуляторные влияния зависят от множества взаимодействующих компонентов, а антииммуноглобулины, направленные против активного центра молекулы специфического антитела (антиидиотипические антитела) играют ведущую роль. Было сделано предположение (N. К. Erne, 1974), что распознавание идиотипических детерминант и развитие антиидиотипического иммунного ответа представляет собой центральный механизм контроля и регуляции биосинтеза антител. Эта теория получила название сетевой теории регуляции иммунного ответа.

В теории Ерне можно выделить два основных положения:

• Иммуноглобулины, а также иммуноглобулиновые рецепторы на поверхности антиген-реактивных Т- и В-лимфоцитов имеют детерминанты, обладающие (ауто-) антигенными свойствами, и получившие название “идиотип” (идиотипические детерминанты);
• В организме предсуществуют лимфоциты, способные в норме распознать своими рецепторами идиотипические детерминанты и реализовать антиидиотипический ответ. Анти-идиотипическое антитело также может быть распознано и на него вырабатываются анти-антиидиотипические антитела до тех пор, пока иммунный ответ не угаснет. Полагают, что идиотип и анти-антиидиотип являются идентичными структурами.

Исследования последних лет подтверждают важную роль идиотип-антиидиотипических взаимодействий в регуляции иммунного ответа. Необходимо выделить следующие основные положения:

• Антиидиотипический ответ развивается одновременно с обычным иммунным ответом на чужеродные антитела;
• идиотип -антиидиотипические взаимодействия обусловливают возможность как стимуляции, так и супрессии лимфоцитов под влиянием антиидиотипических антител. С учетом этих данных, становится ясно, что развивающийся одновременно с обычным иммунным ответом антиидиотипический ответ, стимулируя или угнетая первый в зависимости от тех или иных обстоятельств, обеспечивает его саморегуляцию по типу обратной связи.

Таким образом, при осуществлении иммунного ответа развиваются антитела, иммунные комплексы и/или клеточно-опосредованный иммунный ответ. Для того, чтобы сбалансировать эти медиаторы иммунопатологии и не дать им “работать” против собственных тканей, одновременно включается регуляторный механизм, представляющий собой сложную сеть Т-, В-клеток и антител, координированный как антиидиотипический иммунный ответ. Этот механизм обеспечивает контроль, необходимый для предотвращения повреждения органов-мишеней во время бесчисленных иммунных реакций, генерируемых “хозяином” в пределах собственного организма.

Из сказанного ясно, что нарушение идиотип-антиидиотипических взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.

5.Теория поликлональной активации В-лимфоцитов. Обнаружено, что многие вещества химической или биологической природы обладают способностью индуцировать активацию В-лимфоцитов, которая приводит к их пролиферации и продукции антител. Как правило, такие антитела относятся к иммуноглобулинам класса М. В том случае, если поликлональной активации подверглись аутореактивные В-лимфоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоиммунного заболевания.

Поликлональные активаторы В-лимфоцитов липополисахарид Очищенный белок туберкулина Протеин A Staphylococcus aureus Белок, ассоциированный с липидом А Т-клеточные и макрофагальные лимфокины Fc-фрагмент Ig

Протеолитические ферменты (например, трипсин) Полианионы (например, декстрана сульфат) Антибиотики, (например, нистатин, амфотерицин В) Микоплазма

6.Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов.

Бактериальные суперантигены получили свое название в связи со способностью активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов независимо от антигенной специфичности этих клеток. Выше упоминалось, что при классическом варианте антигенного распознавания Т-хелпер активируется под влиянием взаимодействия Т-клеточного антигенраспознающего рецептора (ТАГРР) и пептида, который презентируется антигенпредставляющей клеткой (АПК) в ассоциации с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II. При этом только один (или несколько) Т-лимфоцитов-хелперов могут быть активированы. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов происходит совсем по-другому. В этом случае суперантиген не поглощается антигенпредставляющей клеткой и не подвергается обычному перевариванию (процессингу) с образованием пептида. При этом суперантиген как бы обходит этот необходимый для специфического распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антигенспецифической зоны (сайта). Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелперов возможна одновременная активация большого их количества.

Таким образом, отличительные особенности стимуляции Т-лимфоцитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем:

1. Для этого нет необходимости в переваривании (процессинге) антигена в антигенпред-ставляющей клетке;
2. Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности молекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора;
3. Суперантиген способен стимулировать в 103-104 раз больше лимфоцитов, чем процесси-рованный антиген;
4. Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;
5. Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только Т-лимфоциты-хелперы (CD4);
6. Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным суперантигеном необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.

Чужеродные суперантигены описаны для Staphylococcus aureus (энтеротоксины А, В, С и др., токсин, вызывающий синдром токсического шока, эксфолиативные токсины). Streptococcus pyogenes (эритрогенный токсин, токсины А, В, С, D); для Mycoplasma arthritidis. Под влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие заболевания (состояния): пищевая токсикоинфекция, синдром токсического шока, синдром чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка, артрит и др.

Установлено также, что некоторые опухолевые вирусы, находящиеся в геноме клетки в форме провируса, могут кодировать продукцию белка, который вызывает стимуляцию Т-лимфоцитов, выступая в качестве суперантигена.

Рассматриваются три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных нарушений.

A. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что суперантигены могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лимфоциты, которые затем мигрируют в соответ ствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реализуя свою киллинговую функцию.

Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA класса II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антигенраспознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания антигена, а неспецифически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфоцит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комплексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается, что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный ан-тигенраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.

B. Активация антигенпредставляющих клеток. Суперантигены могут активировать антигенпредставляющие клетки, например макрофаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксидных анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофагов может также привести к нарушению переваривания (процессинга) антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактивным Т-лимфоцитам.

7.Теория генетической предрасположенности. Согласно современным данным, существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрасположенность контролируется по меньшей мере шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль которого в реализации иммунного ответа является первостепенной.

Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит Хашимото – с HLA-DR5, рассеянный множественный склероз – с HLA-DR2, системная красная волчанка -с HLA-DR3.

Доказано также, что аутоиммунные заболевания развиваются намного чаще у женщин, чем у мужчин. Например, частота встречаемости системной красной волчанки у женщин в 6-9 раз выше, чем у мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют половые гормоны.

В рамках теории генетической предрасположенности выдвинуто несколько гипотез, объясняющих участие продуктов HLA-комплекса в патогенезе заболеваний вообще и аутоиммунных в частности.

A. Согласно рецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, определенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение вклетку. Эта гипотеза имеет много аргументов как в свою пользу, так и против. Например, при таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а также при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA-антигенами не обнаруживается.

Б. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего, антигена (altered self). Согласно этой гипотезе, модифицированный аутологичный антиген распознается иммунной системой как чужеродный (nonself), что приводит к срыву толерантности.

B. Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположенность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант, наличие “дыр” в репертуаре Т-лимфоцитов,нарушение супрессии, опосредованной Т-лимфоцитами).

Г. Гипотеза о влиянии неклассических генов, картирующихся в пределах системы HLA. Например гены HSP-70, TNF, недостаточность С4А, С2 ассоциируются с системной красной волчанкой и пиогенной инфекцией.

8.Теория молекулярной мимикрии. Термин “мимикрия” в свое время был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминантам хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболевания. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизменилась и представлена двумя вариантами.

А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганизмы действительно обладают перекрестной реактивностью с антигенными детерминантами хозяина возможно не за счет идентичности, а за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это обстоятельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, видимо, первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы защитить организм от инфекций. Для этой цели основные клетки иммунной системы – Т- и В-лимфоциты – снабжены антигенраспознающими рецепторами самой разной специфичности, что позволяет им распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент.

Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается двумя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител; 2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механизме зашиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме – для спасения всего организма ци-тотоксическим Т-лимфоцитам приходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутриклеточные возбудители.

Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно часто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комплексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система должна “выбирать” силу, с которой она защищается: ответ должен быть достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для организма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени выраженности и продолжительности инфекции; б) повреждающего действия патогена и степени иммунного ответа; в) количества и значимости тех клеток хозяина, которые были разрушены при попытке элиминации внутриклеточного возбудителя.

Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В-лимфоциты, способные реагировать с этими антигенами, были элиминированы в период создания толерантности, то в защитных способностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм. Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые распознают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реагировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью.

Таким образом, при создании толерантности в эмбриональном и раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив ауто-реактивные Т- и В-лимфоциты, организм увеличивает возможности иммунной системы противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными антигенными структурами. И как следствие, развитие протективного антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях может приводить к развитию аутоиммунного ответа.

Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунного заболевания.

Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии, собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфекционных агентов, влияния свободных радикалов. N0, ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные (non-self). Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактивности (мимикрии, подобия).

В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоиммунных заболеваниях принимают участие все те эффекторные механизмы, которыми иммунная система защищает организм от экзогенной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, цитотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологического процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и совместно.

При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма, как правило, активируется система комплемента, которая способствует их разрушению. Возможен вариант “включения” механизма антителозависимого клеточно-опосредованного лизиса, т.е. с участием К-клеток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или ингибируют специализированную функцию клеток без ее разрушения.

В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из ауто-антигена и аутоантител, разные причины могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации, отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к гибели клеток “шокового” органа и развитие воспаления.

Созревание цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к их накоплению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с последующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого количества клеток воспаления.

Как правило, в развитие аутоиммунных заболеваний, вовлечены иммунные механизмы, соотвествую-щие I, III и IV типам иммунных реакций по классификации Джела и Кумбса.

Ауто (self) антигены (пептиды) образуются антигенпрезентирующими клетками во время процес-синга поглощенных клеточных фрагментов (например, апоптические тельа) и могут презентировать-ся молекулами HLA класса I или класса II. Презентация внутриклеточных аутопептидов молекулами HLA I класса способствует созреванию аутоцитотоксических Т-лимфоцитов; в свою очередь, презентация внеклеточных аутопептидов молекулами HLA II класса способствует созреванию аутоантител.

В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитокинам- ИЛ-1, альфа-ОНФ, гамма-ИНФ, ИЛ-2, а также включению механизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, что аутоиммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет механизма неспецифического связывания Fas + FasL и включения апоптоза. Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием различных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор. Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связываться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотическую смерть клеток-мишеней.

Интересны также следующие наблюдения. Считают, что конститутивная (изначальная) экспрессия FasL на поверхности клеток привилегированных органов (например, глаз, яичек) носит защитный характер, позволяя индуцировать апоптоз у Fas-положительных лимфоцитов при их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на поверхности одной и той же клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может быть причиной аутокринного суицида такой клетки. Подобный механизм рассматривается как одна из причин развития тиреоидита Хашимото (на тироцитах есть FasL, а при определенных воздействиях на мембране тироцитов начинают сильно экспресси-роваться Fas-рецепторы).

Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаруживаются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идиотипический контроль и другие физиологические процессы.

Исходя из приведенных данных, можно дать определение понятий “аутоиммунный процесс” и “аутоиммунное заболевание”.

Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) – это форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии; является одним из механизмов поддержания гомеостаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы незначительная.

Аутоиммунное заболевание – это патологический процесс, в патогенезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный аутоиммунный ответ.

Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесено к разряду аутоиммунных, сформулированы еще Л. Витебски (1961).

1. Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против антигена, ассоциированного с данным заболеванием.
2. Идентификация аутоантигена, против которого направлен иммунный ответ.
3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей антитела или цито-токсические Т-лимфоциты.
4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспериментальной модели заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для заболевания.

Общие принципы иммуно-лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний основываются на следующих признаках:

• Наличие специфических аутоантител;
• Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляется с помощью реакции бласттрансформации – РБТ и теста ингибиции миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);
• Повышение уровня гамма-глобулина и/или IgG;
• Изменение количества Т-хелперов, Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, приводящее к срыву толерантности;
• Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;
• Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях (IgG, IgM, СЗ, С4 и фибрин);
• Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей;
• Определение HLA-фенотипа.