Генетическое заболевание. Какие болезни передаются по наследству - список, классификация, генетические тесты и профилактика

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ «ГРОДНЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра Медицинская биология и общая генетика

РЕФЕРАТ

по курсу « Медицинская биология и общая генетика » на тему:

« Генные мутации как причина наследственных болезней человека »

Выполнил студент 1 курса,

педиатрического факультета,

Савко Антон Иосифович

Преподаватель: Амбрушкевич

Юрий Георгиевич

Гродно ГрГМУ 2016

Введение

Наследственность всегда представляла собой одно из наиболее трудно объяснимых явлений в истории человечества. Многие ученые выдвигали свои гипотезы о возникновении наследственной патологии. Однако их предположения не были основаны на строгих научных наблюдениях. В XX веке с развитием генетики было выяснено и научно подтверждено, что такие патологии имеют наследственную природу. До этого подобные заболевания считались болезнями с неустановленной этиологией. Изучением наследственных болезней занимается медицинская генетика.

Последнее годы характеризуются бурным развитием общей и медицинской генетики.

Внедрение в клиническую практику биохимических и цитогенетических методов исследования на тканевом, молекулярном и субмолекулярном уровнях способствовало расшифровке многих форм болезней, которые ранее считались нозологическими формами с невыясненной этиологией. Повышение уровня диагностики привело к выявлению многих болезней, которые до недавнего времени относились к клиническим раритетам - редким и редчайшим формам патологии.

В настоящее время известно около 2000 наследственных болезней и генетически детерминированных синдромов. Число их постоянно растет, ежегодно описываются десятки новых форм наследственной патологии. На современном этапе развития медицины исключительное значение имеет распознавание многообразных наследственных заболеваний и генетически детерминированных синдромов.

Мутации и их классификация

Мута м ция -- стойкое (то есть такое, которое может быть унаследовано потомками данной клетки или организма) преобразование генотипа, происходящее под влиянием внешней или внутренней среды.

Термин "мутация"ввел Гуго де Фриз (1901г.) - голландский ботаник и генетик - для характеристики случайных генетических изменений. Различают спонтанные и индуцированные мутационные процессы.

Спонтанные мутации происходят в любой популяции без всякого видимого внешнего воздействия. Частота спонтанных мутаций невелика: 10-5 - 10-8 на ген/поколение.

Индуцированные мутации возникают в результате искусственного мутагенеза, т.е. вследствие действия мутагенных факторов, таких как температура, воздействие рентгеновских лучей, химических веществ и биохимических факторов.

Свойства мутаций:

мутации возникают внезапно, скачкообразно;

мутации наследуются, т.е. передаются от поколения к поколению;

мутации не направленные - подвергаться мутациям может любой локус, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков;

одни и те же мутации могут возникать повторно;

за проявлением мутации могут быть полезными и вредными, доминантными и рецессивными.

Мутации можно классифицировать в следующем порядке.

По месту возникновения мутации и характеру наследования различают:

Генеративные мутации, возникающие в клетках полового зачатка, половых клетках и передаются по наследству.

Соматические мутации, возникающие в клетках организма и не передаваемые по наследству.

В зависимости от влияния на жизнеспособность и плодовитость организма, мутации можно подразделить на:

Летальные - зародыш гибнет на ранних стадиях развития

Полулетальные - ведут к понижению жизнеспособности особи, которая не доживает до репродуктивного периода

Условно летальные - способны не проявляться в одних условиях и приводить к гибели организма в других условиях

Стерильные - влияют на плодовитость, вплоть до бесплодия

Нейтральные - наиболее распространенные

По локализации измененного генетического материала мутации бывают:

1. Ядерные (хромосомные)

2. Цитоплазматические (митохондриальные, пластидные).

По характеру изменения уровня организации генетического материала различают:

Генные, или точечные, мутации, вследствие которых изменяется структура определенного гена

Хромосомные мутации, или хромосомные аберрации, ведут к нарушению существующих групп сцепления генов в той или иной хромосоме

Геномные мутации, приводящие к добавлению, либо утрате одной или нескольких хромосом или полного гаплоидного набора хромосом.

Генные мутации

Генные мутации - это изменения числа и/или последовательности нуклеотидов в структуре ДНК (вставки, выпадения, перемещения, замещения нуклеотидов) в пределах отдельных генов, приводящие к изменению количества или качества соответствующих белковых продуктов.

Общая частота генных болезней в популяциях людей - 2-4%.

Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. В настоящее время описано более 3 тысяч таких наследственных болезней. Ферментопатия является самым частым проявлением генных болезней. Также мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки. Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Около 25% патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет.

Серповидно-клеточная анемия

Это аутосомно-рецессивное болезнь начинает проявляться лишь через несколько месяцев после рождения, так как фетальный гемоглобин, присутствующий в крови ребенка в первые несколько месяцев после рождения, не содержит аномальной цепи. Кроме того, высокий уровень фетального гемоглобина у маленьких детей после появления аномальной цепи уменьшает серповидность эритроцитов из-за повышенного сродства к кислороду. У носителей симптомы заболевания появляются только тогда, когда уровень кислорода в воздухе очень понижен (например, на большой высоте) или во время сильного обезвоживания организма. Обычно, эти кризисные ситуации возникают примерно 0,8 раз в год у одного пациента. Серповидно-клеточная анемия возникает тогда, когда глутаминовая кислота заменяется валином, что вызывает изменение ее структуры и функций.

Наиболее характерным проявлением серповидно-клеточной анемии у маленьких детей является поражение костно-суставной системы: резкая болезненность суставов. мутация генный болезнь геномный терапия

Муковисцидоз

Муковисцидоз, или кистозный фиброз поджелудочной железы, является системным наследственным заболеванием, обусловленным мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующимся поражением желез внешней секреции, тяжелыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.

В основе заболевания лежит генная мутация. Патологический ген локализуется в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1: 2000 новорожденных. Если оба родителя гетерозиготны, то риск рождения больного муковисцидозом ребенка составляет 25%. По данным исследований частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2-5%.

В настоящее время идентифицировано около 1000 мутаций гена муковисцидоза. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, которое приводит к сгущению секретов желез внешней секреции, затруднению эвакуации секрета и изменению его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обуславливает клиническую картину заболевания. Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде.

Первые симптомы заболевания появляются в большинстве случаев в течение первого года жизни. У 30-40% больных Муковисцидоз диагностирован в первые дни жизни в виде кишечной непроходимости. Нередко на 3-4-е сутки жизни присоединяется пневмония, которая принимает затяжной характер. Кишечная непроходимость может развиться и в более позднем возрасте больного.

Прогноз при муковисцидозе до настоящего времени остается серьезным. Летальность составляет 50-60%, а среди детей раннего возраста - выше. Поздняя диагностика заболевания и неадекватная терапия значительно ухудшают прогноз. В настоящее время возможна диагностика данного заболевания на ранних сроках беременности, поэтому большое значение приобретает медико-генетическое консультирование семей, в которых есть больные муковисцидозом.

Синдром Марфана

Это наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением соединительной ткани, проявляющееся «патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата, глаз и сердечно-сосудистой системы.

Установлено, что при синдроме Марфана основной дефект связан с нарушениями коллагена, хотя не исключена возможность поражения эластических волокон соединительной ткани. Оба пола поражаются одинаково часто.

Отдельные клинические признаки синдрома могут наблюдаться уже при рождении, например арахнодактилия - удлинение пальцев кистей и стоп, но наиболее ярко симптомокомплекс проявляется у детей школьного. У больных резко выражен астенический тип сложения (высокий рост, истончение подкожной клетчатки, мышечная слабость). Характерными признаками болезни являются долихоцефалия - изменение формы головы, когда продольный размер значительно превышает поперечный, так называемое птичье лицо - узкое, с близкорасположенными глазами, тонким носом и выступающей вперед верхней челюстью (прогнатия); деформация ушных раковин, высокое небо. Иногда наблюдается расщепление твердого неба (волчья пасть). Конечности, пальцы кистей и стоп удлинены, грудная клетка воронкообразной или килевидной формы, ребра тонкие и длинные, межреберные промежутки широкие, позвоночник искривлен, отмечаются разболтанность суставов, иногда с переразгибанием в коленных суставах, плоскостопие. При рентгенологическом исследовании костей выявляют истончение коркового слоя и костных перекладин.

Интеллект у больных синдромом Марфана, как правило, сохранен.

Хромосомные мутации

Хромосомы являются носителями генетической информации на более сложном - клеточном уровне организации. Наследственные болезни могут быть вызваны и хромосомными дефектами, возникшими при образовании половых клеток.

Каждая хромосома содержит свой набор генов, располагающихся в строгой линейной последовательности, то есть те или иные гены располагаются не только в одних и тех же у всех людей хромосомах, но и в одних и тех же участках этих хромосом.

Нормальные клетки организма содержат строго определенное число парных хромосом (отсюда и парность находящихся в них генов). У человека в каждой клетке, кроме половых, 23 пары (46) хромосом. Половые клетки (яйцеклетки и сперматозоиды) содержат 23 непарные хромосомы - одинарный набор хромосом и генов, так как парные хромосомы расходятся в процессе клеточного деления. При оплодотворении, когда сперматозоид и яйцеклетка сливаются, из одной клетки (теперь уже с полным двойным набором хромосом и генов) развивается плод - эмбрион.

Но образование половых клеток происходит иногда с хромосомными «ошибками». Это мутации, приводящие к изменению числа или структуры хромосом в клетке. Вот почему оплодотворенная яйцеклетка может содержать избыток или недостаток хромосомного материала по сравнению с нормой. Очевидно, что такой хромосомный дисбаланс приводит к грубым нарушениям развития плода. Проявляется это в виде самопроизвольных выкидышей и мертворождений, наследственных болезней, синдромов, получивших название хромосомных. Наиболее известными среди хромосомных болезней являются: синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфельтера, синдром «крика кошки», детская прогерия.

Синдром Шерешевского-Тернера

Моносомия по Х-хромосоме является единственной известной моносомией по половым хромосомам у человека. Эта аномалия наблюдается у лиц фенотипически женского пола с задержкой роста и полового развития с недоразвитыми внутренними половыми органами. Наиболее характерной чертой является отсутствие гонад, вследствие плохого развития или отсутствия вторичных половых признаков во время полового созревания.

У ребенка с данным заболеванием вместо яичников образуются тяжи из соединительной ткани, матка недоразвита. Очень часто синдром сочетается с недоразвитием других органов. Уже при рождении у девочки обнаруживают утолщение кожных складок на затылке, типичный отек кистей рук и стоп. Часто ребенок рождается маленьким, с низкой массой тела.

Для ребенка еще в раннем возрасте характерен типичный внешний вид:

Пропорционально низкий рост (конечный рост больных не превышает 150 см.);

Укорочение нижней челюсти;

Оттопыренные низко расположенные уши;

Короткая шей с крыловидными складками, идущими от головы к плечам (шея сфинкса), на которой отмечается низкая граница роста волос;

Широкая грудная клетка с далеко расставленными втянутыми сосками;

Часто наблюдается искривление рук в области локтевых суставов;

Укороченные 4 и 5 пястные кости, что делает пальцы рук короткими;

Выпуклые ногти;

Возможные пороки развития со стороны других органов и систем:

Сердечно-сосудистая система - пороки сердца;

Мочевыводящие пути - недоразвитие почек, удвоение мочеточников, удвоение и подковообразная почка;

Органы зрения - птоз (опущение века), косоглазие, формирование «третьего века».

Вторичные половые признаки выражены слабо (иногда вообще отсутствуют) и проявляются в следующем:

Недоразвитие молочных желез;

Аномальное развитие больших и малых половых губ, матки, влагалища;

Яичники не определяются;

Аменорея (отсутствие менструации);

Оволосение на лобке и в подмышечных впадинах не выражено.

При раннем выявлении и своевременном лечении можно добиться увеличения роста. Прогноз заболевания в отношении полного выздоровления неблагоприятный. Больные остаются бесплодными.

При данном заболевании возможен летальный исход (смерть), который обусловлен в первую очередь врожденными дефектами жизненноважных органов. Значительного отставания умственного развития у больных не наблюдается, они могут успешно учиться и выполнять любую работу, не связанную не связанную с физическим и значительным нервно-психическим напряжением. Частота встречаемости синдрома одна на три тысячи родившихся девочек.

Синдром Клайнфельтера

Происхождение дополнительной Х-хромосомы в кариотипе больного с классическим вариантом синдрома Клайнфельтера обусловлено нерасхождением половых хромосом в процессе мейоза у родителей. Нарушение правильного распределения половых хромосом в процессе мейоза ведет к образованию гамет с ненормальным набором половых хромосом. Участие их в оплодотворении приводит к появлению зиготы с нарушением в системе половых хромосом - анэуплоидии.

При нерасхождении половых хромосом в мейозе обоих родителей и последующем оплодотворении таких гамет образуются более сложные хромосомные комплексы (ХХХУ; ХХУУ; ХХХХУ; ХХХУУ и др.). Нерасхождение или отставание половой хромосомы во время митотического деления могут привести к появлению различных клеточных клонов.

Добавочная Х-хромосома в 60% случаев наследуется от матери, особенно при поздней беременности. Риск наследования отцовской Х-хромосомы не зависит от возраста отца.

Проявляется впервые задержкой пубертатного периода, появляются некоторые особенности телосложения (непропорционально длинные конечности, девическая утонченность). Некоторая умственная отсталость отмечается лишь в 25% случаев. У остальных больных на фоне нормального умственного развития может наблюдаться гипоэмоциональность, покорность и другие особенности поведения. Половое влечение и потенция обычно снижены. Хотя наружные половые органы чаще всего сформированы правильно, вторичные половые признаки развиты слабо. У некоторых взрослых мужчин оволосение на лице полностью отсутствует. У большинства пациентов имеется женский тип оволосения на лобке. Рост волос на туловище обычно отсутствует. До 70 % случаев у больных с синдромом Клайнфельтера развивается двусторонняя, безболезненная гинекомастия. Если гинекомастия уже развилась, то, как правило, она имеет необратимый характер и в отличие от пубертатной или возрастной гинекомастии не поддается медикаментозному лечению. Яички уменьшены в размерах, более мягкие, или, наоборот, более плотные.

Продолжительность жизни больных с синдромом Клайнфельтера не отличается от среднестатистической. Клиника синдрома Клайнфельтера в преклонном и старческом возрасте осложняется рядом заболеваний. Некоторые из этих заболеваний более характерны для женщин: желчекаменная болезнь, ожирение, варикозное расширение вен.

Синдром Клайнфельтера встречается весьма часто. На 500 новорожденных мальчиков приходится 1 ребенок с данной патологией.

Детская прогерия

Прогерия, или синдром Гетчинсона-Гилфорда, проявляется с рождения или в раннем возрасте задержкой роста и еще более выраженным отставанием в массе (не превышающей обычно 15-20 кг), а также кожными изменениями. Кожа истонченная, блестящая, сухая (из-за снижения потоотделения), туго натянута. На пальцах рук и ног рыхлая, морщинистая. В нижнем отделе живота и верхней части бедер кожа уплотнена, грубая, состояние ее напоминает склеродермию. Выделяются поверхностные вены вследствие почти полного отсутствия подкожно-жирового слоя. На свободным от одежды участках тела могут быть пигментные коричневые пятна. Характерна тотальная алопеция, в том числе бровей и ресниц, сохраняются только пушковые волосы. Истончение, ломкость или полное отсутствие ногтей. Задержка роста наиболее выражена на первом году жизни и в пубертатном периоде. Пропорции тела нормальные голова относительна большая с несколько выдающимися лобными буграми и уменьшенным размером лицевого черепа, что обуславливает характерное лицо с экзофтальмом, микрогнатией, небольшим тонким клювовидным носом, заходящими друг за друга зубами. Уши оттопырена, зубы прорезаются с большой задержкой, иногда вообще отсутствуют. Офтальмологически выявляется помутнение хрусталика. Грудная клетка узкая, грушевидная. Конечности тонкие, с выступающими суставами и короткими дистальными фалангами пальцев. Больные отстают в половом развитии, бесплодны. Иногда имеются неврологические нарушения в виде несимметричной черепно-мозговой иннервацией. Интеллект снижается на более поздней стадии заболевания вследствие прогрессирующего атеросклероза. Продолжительность жизни таких больных от 7 до 27 лет. Смерть чаще наступает от инфаркта миокарда или эпилептического статуса, природа которого остается неясной.

Болезнь эта встречается крайне редко, поэтому все ее жертвы на сегодняшний день известны медицине. Предположительно, их около ста во всем мире. Этиология и патогенез этого заболевания не известны. В большинстве случаев встречается спорадически, в нескольких семьях зарегистрирована у сибсов, в т.ч. от кровнородственных браков, что свидетельствует о возможности аутосомно-рецессивного типа наследования.

Геномные мутации

Эволюционно сложившаяся у данного вида сбалансированность по дозам отдельных генов, распределение этих генов по группам сцепления остаются стабильной характеристикой генома каждого вида. Однако как на генном и хромосомном уровнях организации наследственного материала, так и на геномном уровне он способен приобретать мутационные изменения. Эти изменения могут использоваться как эволюционный материал. При этом ускоренные темпы эволюционного процесса, наблюдаемые на отдельных этапах исторического развития, как правило, бывают обусловлены не столько накоплением генных мутаций, сколько существенными изменениями структуры именно всего генома. К последним относятся изменения дозового соотношения различных генов и изменение состава групп сцепления внутри генома.

Причиной структурных изменений генома может быть нарушение тех процессов, которые в норме обеспечивают его устойчивость, в первую очередь процессов, протекающих в мейозе.

Структурные изменения генома могут выражаться в ином распределении генов по группам сцепления. Когда отдельные хромосомы соединяются по типу из одной хромосомы образуются две самостоятельные, это ведет к изменению числа групп сцепления в геноме. При изменении места положения отдельных генов, что нередко сказывается на характере их функционирования (эффект положения).

Любые мутационные изменения в наследственном материале гамет -генеративные мутации -становятся достоянием следующего поколения, если такие гаметы участвуют в оплодотворении. Поэтому отклонения в течении митоза или мейоза в клетках-предшественницах гамет имеют большое эволюционное значение. Если же мутации любого ранга (генные, хромосомные или геномные) возникают в соматических клетках - соматические мутации - они передаются только потомкам этих клеток, т.е. не выходят за пределы данного организма. Исключение составляют соматические мутации, возникшие в клетках органов вегетативного размножения, от которых они передаются новому поколению организмов. Одной из причин соматических мутаций являются патологические митозы. При нарушении нормального течения митоза (нерасхождение хроматид отдельных хромосом, многополюсные митозы и т.д.) дочерние клетки получают аномальную наследственную программу и их дальнейшее развитие отклоняется от нормы. Патологические митозы часто наблюдаются в клетках злокачественных опухолей.

Таким образом, несмотря на существование механизмов, обеспечивающих стабильность структуры генома, на этом уровне организации наследственного материала могут появляться эволюционно значимые изменения. Они способны обеспечить достаточно резкий скачок в ходе исторического развития живой природы.

Синдром Дауна

По данным последних десятилетий, данная патология встречается у каждого 700 родившегося малыша. Статистика нескольких последних лет показывает другую цифру - 1 рожденный ребенок с патологией на 1100 новорожденных, что стало возможно благодаря высокоточной пренатальной диагностике и раннему прерыванию такой беременности. Около 80% детей с этой патологией рождаются у женщин моложе 35 лет - несмотря на относительно малый риск развития у плода этой хромосомной патологии, в данной возрастной группе наблюдается пик рождаемости. Ежегодно во всем мире прибавляется около 5000 новорожденных малышей с синдромом Дауна.

Причины возникновения синдрома Дауна кроются во внутриутробном формировании хромосомной патологии плода, характеризующейся образованием дополнительных копий генетически заложенного материала 21-й хромосомы, либо всей хромосомы (трисомия), либо участков хромосомы (к примеру, из-за транслокации). Нормальный кариотип здорового человека состоит из 46 хромосом, а при синдроме Дауна кариотип сформирован 47 хромосомами. Причины появления синдрома Дауна некоим образом не связаны с условиями окружающей среды, поведением родителей, приемом каких-либо препаратов и прочими негативными явлениями. Это случайные хромосомные события, которые, к сожалению, невозможно предотвратить либо изменить в дальнейшем.

Трисомия по 21 хромосоме (а это примерно 90% случаев заболевания) не наследуется и наследственно не передается; то же самое касается мозаичной формы патологии. Транслокационная форма заболевания может являться наследственно обусловленной, если у кого-либо из родителей имелась сбалансированная хромосомная перестройка (это значит, что часть хромосомы меняется местами с частью какой-то другой хромосомы, не приводя к патологическим процессам). При передаче такой хромосомы последующему поколению возникает избыток генов 21 хромосомы, приводящий к заболеванию.

Признаки синдрома Дауна у новорожденных определяются сразу после рождения: укороченный череп; маленький размер головы; неправильная форма ушей; приплюснутый лицевой череп; седловидный нос; плоская переносица; маленький рот; маленький подбородок; толстый, бороздчатый язык; косой разрез глаз; открытый рот; кожные складки, расположенные на внутренних уголках глаз; короткая шея; складка кожи на шее; короткие верхние и нижние конечности; короткие пальцы; уплощенные широкие ладони; горизонтальная складка на ладонях; вогнутая форма мизинцев; видимое расстояние между первым и вторым пальцами ног; слабый тонус мышц. Когда рождаются дети с синдромом Дауна внешние признаки, перечисленные выше, будут определяться практически все. Диагноз подтверждается после сдачи генетического анализа на кариотип.

Синдром Эдвардса

Синдром Эдвардса, или синдром трисомии по 18 хромосоме - это второе по частоте после болезни Дауна геномное заболевание, которое характеризуется комплексом множественных пороков развития.

Средний возраст матери 32,5 года, отца - 35 лет. Продолжительность беременности превышает нормальную (в среднем 42 недели), диагностируют слабую активность плода, многоводие, плацента малых размеров, часто оказывается только одна пупочная артерия; часть детей рождается в состоянии асфиксии, с очень низкой массой тела и резкой гипотрофией.

Фенотипические проявления синдрома Эдвардса достаточно характерны. Череп долихоцефальный, сдавленный с боков, низким лбом и широким выступающим затылком, иногда встречается микроцефалия или гидроцефалия. Глазные щели узкие, наблюдается эпикант, птоз (опущение органа), встречается очная патология, микрофтальмия, колобома, катаракта. Переносицы вдавленные, но спинка носа тонкая (выступает), ушные раковины расположены очень низко, часто отсутствуют мочка и козелок. Недоразвитие завитка и противозавитка.

Характерная микроретрогнатия (маленькая и смещенная назад челюсть). Рот маленький, треугольной формы с короткой верхней губой, нёбо высокое, иногда с щелью, шея короткая, часто с крыловидной складкой.

Отмечаются различные аномалии опорно-двигательного аппарата: грудная клетка расширена, грудина укорочена, таз узкий, конечности деформированы, ограниченная подвижность в тазобедренных суставах, встречается описание вывихов бедра. Кисти и пальцы короткие, дистально расположен и гипоплазирован 1 палец кисти. Пальцы сжаты в кулак по типу "флексорной аномалии": II и V пальцы прижаты к ладони, первый палец стопы короткий и широкий, синдактилия II и III пальцев. Типичная для трисомии 18 форма стопы в виде "качели".

Характерная общая мышечная гипотония. У мальчиков часто встречается крипторхизм (неопущение яичек в мошонку), гипоспадия (аномалия анатомического строения пениса), гипертрофия клитора у девочек.

Интеллектуальный дефект соответствует олигофрении в стадии идиотии или глубокой имбецильности. Часто у таких больных развивается судорожный синдром.

На аутопсии при синдроме Эдвардса находят большое количество пороков развития почти всех органов и систем. С разной частотой встречаются аномалии ЦНС: недоразвитость мозолистого тела, мозжечка, атрофия мозговых извилин.

Почти 95% пациентов с синдромом Эдвардса имеют пороки сердца и крупных сосудов, чаще встречающийся дефект межжелудочковой перегородки и незаращение артериального протока. Около половины всех случаев трисомии 18 хромосомы сопровождаются врожденными аномалиями органов пищеварения: нарушения размещения кишечника (дивертикул Меккеля), резкое сужение пищевода или анального отверстия. С такой же частотой встречаются пороки развития мочеполовой системы - сегментированная или подковообразная почка, удвоение мочеточников, недоразвитость яичников.

Прогноз для жизни неблагоприятный, средняя продолжительность жизни мальчиков 2-3 мес, девочек - 10 мес. Умирают 30% больных в течение первого месяца жизни, до года доживают лишь 10% больных. При мозаичных вариантах прогноз для жизни несколько лучше.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера, или деменция старческая прогрессирующая, является наследственным заболеванием. Начинается в среднем в 55 лет. Описана два возможных варианта течения заболевания. При первом, классическом, относительно быстро развивается слабоумие, очаговые симптомы присоединяются позже. При втором отмечается медленное течение с постепенно нарастающим слабоумием, мнестическими расстройствами и очаговой симптоматикой.

Нарушение памяти занимают центральное место в клинической картине болезни Альцгеймера: прогрессирующее снижение запоминания, фиксационная амнезия, амнестическая дезориентировка, расстройства репродуктивной деятельности. Нарастают нарушения внимания, восприятия, многочисленные ложные узнавания. Помимо аграфии, алексии, имеет место акалькулия. Нарастает утрата навыков, расторможение влечений, больные бесцельно суетливы. В дальнейшем движения носят автоматизированный характер. Имеют место нарушения речи: сенсорная афазия, амнетическая афазия, переход речевой спонтанности в речевое возбуждение, иногда логоклония.

В конце болезни деменция носит глубокий тотальный характер. В половине случаев отмечаются состояния галлюцинаторной спутанности, отрывочные бредовые идеи, кратковременные приступы психомоторного возбуждения. У трети больных бывают судорожные припадки. В случаях семейных форм судорожные припадки сочетаются с ранним этапом болезни (в 30-35 лет). Экстрапирамидные расстройства (чаще паркинсоноподобный синдром) встречается у ряда больных, чаще в конце болезни. В конечной стадии заболевания выявляются децеребрационная ригидность, кахексия, булимия, синдромы орального автоматизма, эндокринные расстройства.

Генетической причиной болезни Альцгеймера является дефект различных участков 21-й хромосомы; гены этих участков контролируют рост локальных групп нейронов.

Дефект приводит к образованию в заднелобных отделах доминантного полушария скоплений бета-амилоида (амилоидные тельца, тельца Гленнера), которые нарушают микроциркуляцию.

В патогенезе имеет значение дефицит ацетилхолинтрансферазы, понижение синтеза ацетилхолина и замедление нейрональной проводимости. Морфология деменции альцгеймеровского типа (болезни Альцгеймера) к настоящему времени детально изучена и характеризуется рядом типичных признаков: атрофией вещества головного мозга, утратой нейронов и синапсов, грануловакуолярной дегенерацией, глиозом, сенильными бляшками и нейрофибриллярными клубками, а также амилоидной ангиопатией. Однако только два из них - сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки - рассматриваются как ключевые нейроморфологические феномены заболевания и имеют диагностическое значение.

Атрофия коры приводит к компенсаторной гидроцефалии и расширению боковых желудочков. При увеличении продукции ликвора выраженность деменции нарастает. В этиологии и патогенезе болезни играет роль аутоиммунный фактор. Поскольку амилоид может накапливаться вокруг сосудов, в патогенезе принимает участие и сосудистый фактор. Заболевание следует дифференцировать от болезни Пика, опухолей головного мозга, сердечно-сосудистых заболеваний.

Предполагается доминантный тип наследования, возможно также полигенное наследование с разным порогом проявляемости в различных семьях. Среди женщин заболевание встречается в 3-4 раза чаще, чем среди мужчин.

Лечение наследственных болезней

Лечение наследственных заболеваний очень трудно, длительно и, зачастую малоэффективно. Известны три основных направления терапии: прямая попытка «исправления» измененного гена, воздействие на основные механизмы развития заболевания и, наконец, лечение отдельных симптомов, которые имеются у больного.

«Исправление» дефектов генов, возможно только с помощью методов генной инженерии, под которой понимают встраивание в геном клетки нормальных, недефектных генов, осуществляющих ту же самую функцию. Изначально генотерапия была разработана для лечения и профилактики моногенных наследственных заболеваний. Однако за последние годы акцент сместился в сторону более распространенных болезней - рака, сердечно-сосудистой патологии, СПИДа и др.

Генная терапия основана на замене дефектных генов нормальными. Вопрос о возможности лечения наследственных заболеваний возник сразу же, как только ученые разработали пути переноса генов в определенные клетки, где они транскрибируются и транслируются. Возник также вопрос: каких больных в первую очередь лечить - тех, которых больше или болезни которых более изучены? Большинство склонялось к тому, что генная терапия должна быть создана для тех болезней, о которых больше известно: известный пораженный ген, белок, ткани их локализации.

В настоящее время большое внимание уделяется исследованиям по генотерапии болезней, которые поражают многих людей: гипертония, высокий уровень холестерина, диабет, некоторые формы рака и др.

Учитывая то, что генотерапия связана с изменением наследственного аппарата, нужны особые требования при клиническом исследовании:

четкое знание дефекта гена и того каким образом формируются симптомы болезни;

воспроизведение генетической модели у животных;

отсутствие альтернативной терапии, или существующая терапия невозможна или неэффективна;

безопасность для больного.

Наследственная генотерапия является трансгенной и меняет все клетки организма. У человека она не используется.

При подобном лечении возможно выделение клеток из тела пациента для введения в них необходимого гена, после чего они возвращаются в организм больного. Как вектор используют ретровирусы, содержащие генетическую информацию в виде РНК. Ретровирус обеспечивается рекомбинантной РНК (РНК вируса + РНК копия гена человека).

Другой подход в генотерапии предусматривает использование вирусов, выращенных в лаборатории клеток и даже искусственных носителей для введения генов непосредственно в организм больного. Например, лишенный болезнетворных свойств аденовирус содержится во флаконе с аэрозолем. При вдыхании больным аэрозольной суспензии вирус проникает в клетки легких и приносит им функциональный ген муковисцидоза. Если клетки устойчивы к генетическим манипуляциям, ученые влияют на клетки, находящиеся рядом. Последние имеют влияние на дефектные по определенному геному клетки. Так, апробируется генная терапия мышей, у которых повреждена та же область мозга, что и у больных с болезнью Альцгеймера. В фибробласты проникает ген фактора роста нервов. Эти клетки вживляются в разрез мозга и секретируют фактор роста, который необходим нейронам. Нейроны начинают расти и продуцировать соответствующие нейромедиаторы.

Определенные успехи достигнуты при использовании генной терапии в лечении злокачественных новообразований. Выделяется опухолевая клетка, в которую вводятся гены, кодирующие такие противораковые вещества иммунной системы, как интерфероны, интерлейкины. Введены заново в опухоль, клетки начинают продуцировать эти вещества, убивая тем самым себя и окружающие злокачественные клетки.

При ряде наследственных заболеваний разработаны разнообразные лечебные диеты, позволяющие с помощью исключения или ограничения определенных веществ в рационе добиться нормального психического, физического развития детей и предупреждения прогрессирования обменных нарушений. Так, разработана специальная диетотерапия при фенилкетонурии и других наследственных заболеваниях обмена аминокислот, галактоземии, фруктоземии. Учитывая, что действие патологических генов осуществляется постоянно, лечение таких больных должно быть длительным, иногда в течение всей жизни. Такое лечение требует постоянного биохимического контроля и врачебного наблюдения.

В ряде случаев применяется заместительная терапия гормонами, например, инсулином при сахарном диабете.

При некоторых наследственных заболеваниях проводится «чистка» организма путем назначения специальных препаратов, выводящих вредные продукты обмена, а также проведения очищения крови (гемосорбции), плазмы (плазмофорез), лимфы (лимфосорбция) и др.

Иногда используется хирургическое лечение.

К сожалению, о большинстве наследственных болезней пока мало что известно. В тех случаях, когда известно, какие ткани поражены, введение нормального гена в них утруднено. Несмотря на это, медицинская генетика достигла значительных успехов в лечении отдельных заболеваний.

Заключение

На данной основе, можно сделать вывод о том, что мутации чаще всего имеют проявления в виде болезней. А первостепенное значение для предотвращения появления и развития наследственного заболевания имеет профилактика болезни или ее своевременное обнаружение. В данном вопросе важное место должна занимать консультация врача-генетика.

Список литературы

1 - Л.О. Бадалян / Наследственные болезни / Л.О. Бадалян, Ю.Е. Вельтищев Издательство: Медицина, 1980, 415с.;

2- Е.К. Гинтер / Медицинская генетика / Учебник для студентов мед. вузов / Издательство: Медицина, 2003, 446с.;

3- Е.В. Андрющенко [и др.] / Детские болезни / Справочник / Изд. Дом: "Рус. врач", 1997, 191 с.;

4- Е.К. Гинтер, Е.В. Балановская, Букина А.М. [и др.] / Наследственныеболезни в популяциях человека / Издательство: Медицина, 2002, 936с.;

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Понятие наследственных заболеваний и мутаций. Генные наследственные болезни: клинический полиморфизм. Изучение и возможное предотвращение последствий генетических дефектов человека как предмет медицинской генетики. Определение хромосомных болезней.

контрольная работа , добавлен 29.09.2011


Этиология и диагностика наследственных заболеваний. Генные мутации и изменение последовательности нуклеотидов в ДНК, нарушение структуры хромосом. Профилактика и медико-генетическое консультирование. Симптоматическое лечение наследственных болезней.

реферат , добавлен 19.12.2010


Общая характеристика генных болезней, возникающих в результате повреждения ДНК или мутаций на генном уровне. Виды мутаций: геномные, хромосомные, генные. Генетические, клинические, патогенетические разновидности генных болезней. Патогенез болезни.

реферат , добавлен 25.03.2012


Классификация и дифференциация наследственных заболеваний. Генные и хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью. Генетические карты человека, лечение и предупреждение некоторых наследственных болезней. Описание основных болезней.

презентация , добавлен 16.11.2011


Клиническая характеристика генных и хромосомных мутаций. Изучение наследственных патологий и заболеваний: фенилкетонурия, муковисцидоз, серповидно-клеточная анемия. Синдромы Патау, Дауна и Эдвардса как геномные мутации. Лечение наследственных болезней.

реферат , добавлен 14.08.2013


Расстройства жизнедеятельности организма, возникающие в результате нарушений генотипа. Патологические мутаций как причина наследственных болезней. Спонтанные и индуцированные мутации. Особенности наследственной передачи болезней, их отличия от фенокопий.

презентация , добавлен 09.03.2017


Классификация наследственных болезней человека. Генные, митохондриальные и хромосомные болезни. Повреждения наследственного аппарата клетки. Общая частота генных болезней в популяциях людей. Признаки синдрома Марфана и методы лечения гемофилии.

презентация , добавлен 06.12.2012


Предмет и задачи генетики человека. Методы изучения наследственности и изменчивости человека. Наследственные болезни человека, их лечение и профилактика, основные пути предотвращения. Генные мутации и нарушения обмена веществ. Виды хромосомных болезней.

реферат , добавлен 28.11.2010


Наследственные болезни, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Факторы риска наследственного заболевания. Профилактика и медико-генетическое консультирование. Симптоматическое лечение наследственных болезней. Коррекция генетического дефекта.

презентация , добавлен 03.12.2015


Диагностика генетических заболеваний. Диагностика хромосомных болезней. Лечение наследственных болезней. Проведение евгенических мероприятий. Перспективы лечения наследственных болезней в будущем. Медико-генетическое консультирование и профилактика.

Человечество сталкивается с огромным количеством вопросов, многие из которых до сих пор остаются без ответа. И самые близкие человеку – связанные с его физиологией. Стойкое изменение наследственных свойств организма под влиянием внешней и внутренней среды – мутация. Так же данный фактор – важная часть естественного отбора, ведь это источник естественной изменчивости.

Достаточно часто к мутированию организмов прибегают селекционеры. Наука разделяет мутации на несколько видов: геномная, хромосомная и генная.

Генная — наиболее распространенная, и именно с ней приходится сталкиваться чаще всего. Она заключается в изменении первичной структуры , а следовательно и аминокислот, считываемых с иРНК. Последние выстраиваются комплементарно одной из цепей ДНК (биосинтез белка: транскрипция и трансляция).

Название мутации изначально имели любые скачкообразные изменения. Но современные представления об этом явлении сложились только к XX веку. Сам термин «мутация” был введен в 1901 году Хьюго Де Фрисом, голландским ботаником и генетиком, ученым, знания и наблюдения которого приоткрыли законы Менделя. Именно он сформулировал современное понятие мутации, а так же разработал мутационную теорию, но примерно в тот же период она была сформулирована нашим соотечественником – Сергеем Коржинским в 1899 году.

Проблема мутаций в современной генетике

Но современными учеными были сделаны уточнения относительно каждого пункта теории.
Как оказалось, имеют место особые изменения, которые накапливаются во время жизни поколений. Также стало известно, что существуют ликовые мутации, заключающиеся в незначительном искажении исходного продукта. Положение о повторном возникновении новых биологических признаков касается исключительно генных мутаций.

Важно понимать, что определение того, насколько она вредна или полезна, во многом зависит от генотипической среды. Многие факторы внешней среды способны нарушать упорядоченность генов, строго установленного процесса их самовоспроизведения.

В процессе и естественного отбора человек приобрел не только полезные особенности, но и не самые благоприятные, относящиеся к болезням. И человеческий вид расплачивается за полученное от природы за счет накопления патологических признаков.

Причины генных мутаций

Мутагенные факторы. Большинство мутаций губительно влияют на организм, нарушая отрегулированные естественным отбором признаки. Каждый организм предрасположен к мутации, но под воздействием мутагенных факторов их число резко увеличивается. К таким факторам относят: ионизирующее, ультрафиолетовое излучение, повышенную температуру, многие соединения химических веществ, а так же вирусы.

Антимутагенными факторами, то есть факторами защиты наследственного аппарата, смело можно отнести вырожденность генетического кода, удаление ненужных участков, не несущих генетическую информацию (интронов), а также двойная цепь ДНК молекулы.

Классификация мутаций

1. Дупликация . При этом происходит копирование от одного нуклеотида в цепи до фрагмента цепи ДНК и самих генов.
2. Делеция . В таком случае происходит утрата части генетического материала.
3. Инверсия . При таком изменении определенный участок поворачивается на 180 градусов.
4. Инсерция . Наблюдается вставка от одного нуклеотида до частей ДНК и гена.

В современном мире мы все чаще сталкиваемся с проявлением изменения различных признаков как у животного, так и у человека. Зачастую мутации будоражат видавших виды ученых.

Примеры генных мутаций у людей

1. Прогерия . Прогерией принято считать одним из самых редких генетических дефектов. Проявляется данная мутация в преждевременном старении организма. Большая часть больных погибает, не достигнув тринадцатилетнего возраста, и немногим удается сохранить жизнь до двадцати лет. Данная болезнь развивает инсульты и болезни сердца, и именно поэтому, чаще всего, причиной смерти является сердечный приступ или инсульт.
2. Синдром на Юнера Тана (СЮТ) . Данный синдром специфичен тем, что подверженные ему передвигаются на четвереньках. Обычно люди СЮТ используют самую простую, примитивную речь и страдают врожденной мозговой недостаточностью.
3. Гипертрихоз . Так же имеет название “синдром оборотня” или же — ”синдром Абрамса”. Данное явление прослеживается и документируется со времен Средневековья. Люди, подверженные гипертрихозу отличаются количеством , превышающим нормы, особенно это распространяется на лицо, уши и плечи.
4. Тяжелый комбинированный иммунодефицит . Подверженные данному заболеванию уже при рождении лишены эффективной иммунной системы, которой обладает среднестатистический человек. Дэвид Веттер, благодаря которому в 1976 году данная болезнь получила известность, скончался в возрасте тринадцати лет, после неудачной попытки хирургического вмешательства с целью укрепления иммунитета.
5. Синдром Марфана . Заболевание встречается довольно часто, и сопровождается непропорциональному развитию конечностей, чрезмерной подвижностью суставов. Гораздо реже встречается отклонение выраженное срастанием ребер, следствием чего является или выпирание, или западание грудной клетки. Частой проблемой подверженных донному синдрому является искривление позвоночника.

Всего к настоящему времени известно более 4 500 генных мутаций, получивших статус заболеваний. Частота генных болезней по Томской области составляет около 2 % . Поражает разнообразие фенотипических проявлений генных заболеваний: пигментная ксеродерма, слепота, глухота, немота, синдром Марфана, полидактилия, синдактилия, хорея Гентингтона, подагра, атаксия Фрейдриха, мигрень у женщин, шерстистость волос, белая прядь волос, белопегость, фенилкетонурия, фруктозурия, инволюционная меланхолия, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, циклопизм (рисунок 13), некоторые виды шизофрений, маниакально-депрессивных психозов и многие другие.

К настоящему времени существует несколько классификаций генных болезней, в основу которых положены генетический, клинический и патогенетический принципы. В основу «генетической» классификации положен тип наследования (взаимодействия) генов. Для большинства генных заболеваний тип наследования установлен (таблица 4).

Таблица 4.

Типы наследования генных заболеваний

По генетическому принципу генные болезни делят на следующие группы (в зависимости от типа наследования):

1. Аутосомно-доминантный тип наследования;

2. Аутосомно-рецессивный тип наследования;

3. Доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой;

4. Рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой;

5. Наследование, сцепленное с Y-хромосомой;

6. Митохондриальный тип наследования.

Удобной моделью для изучения молекулярно-генетических механизмов наследственности и изменчивости у человека является гемоглобин – основной белок эритроцитов, осуществляющий транспорт газов кровью.

Нарушения функции гемоглобина, возникающие в результате разнообразных мутаций, ведут к появлению большого количества наследственных заболеваний (гемоглобинопатий), которые можно условно разделить на 4 группы:

1.Гемолитические анемии . Проявляются в распаде эритроцитов, зависящем от неустойчивости гемоглобина (описано около 100 вариантов).

2. Метгемоглобинемии; обусловлены ускоренным окислением двухвалентного железа до трёхвалентного (5 вариантов).

3. Эритроцитоз . Заключается в образовании большого количества эритроцитов (таких мутаций известно около 30).

4. Серповидно-клеточная анемия . Заключается в замене гемоглобина HbA на HbS, который отличается растворимостью и кристаллизацией в условиях гипоксии, что приводит к изменению формы эритроцитов и проявляется фенотипическим многообразием симптомов (слабость, чувство усталости, плохое физическое развитие, «башенный череп», нарушение умственной деятельности, сердечная недостаточность, склонность к пневмониям, ревматизму, почечной недостаточности, параличам, болям в животе, увеличению и фиброзу селезёнки).

Всего известно более 80 заболеваний обмена веществ, которые передаются при помощи генов. Среди них различают 7 групп наследственных энзимопатий (ферментопатий). В основе этих заболеваний лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50 % активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные болезни обмена веществ клинически проявляются только у гомозигот.

В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы:

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия – нарушение метаболизма молочного сахара – лактозы; мукополисахаридозы – нарушения расщепления полисахаридов).

2. наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы – нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия – нарушение обмена фенилаланина; тирозиноз – нарушение обмена тирозина; альбинизм – нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистонурия – развивается как результат генетического дефекта кофермента витаминов В 6 и В 12 , наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых оснований (синдром Леша-Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).

7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов или гемоглобинопатии (эритроцитозы, серповидно-клеточная анемия, гемолитические анемии и метгемоглобинемии, талассемии).

Существует большая группа наследственных заболеваний с невыясненным первичным биохимическим дефектом. К этой группе относится большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространёнными из них являются муковисцидозы, ахондроплазии и мышечные дистрофии.

Так, в 1905г. была описана родословная с наследованием короткопалости, при которой отмечается укорочение пальцев рук (рисунок 14). Было обнаружено, что прибрахидактилии прослеживается передача в ряду поколений. Для этого заболевания характерен аутосомно-доминантный тип наследования.

Ахондроплазия – заболевание, в 80 – 95 % случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы (рисунок 15), при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа.

Муковисцидоз – аутосомно-доминантное заболевание, встречается с частотой 1: 2 500 новорождённых (рисунок 16). Ген, ответст­венный за развитие болезни, локализован в длинном плече 7-й хромосомы. В нем обнаружено около 1 000 типов мутаций, из которых 300 вызывают клинические проявления. В основе патогенеза заболевания – наследственное поражение экзокринных желёз и железистых клеток организма, выделение ими густого, изменённого по составу секрета и связанные с этим последствия. Патология затрагивает поджелудочную железу, пе­чень, бронхи, потовые, слюнные, слезные, ушные железы. Вы­водные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. В просвет кишечника не посту­пают ферменты поджелудочной железы. Из-за закупорки мелких бронхиальных путей и присоединения инфекции развиваются бронхиты, пневмонии, у каждого четвертого больного – астма. Параллельно наблюдаются тяжелые поражения желудочно-ки­шечного тракта. Гнилостные процессы приводят к вздутию живо­та, обильному зловонному стулу с примесью жира. При одной из форм уже в первые сутки после рождения наблюдается полная непроходимость кишечника. Интеллектуальное развитие детей не страдает.

При муковисцидозах встречаются также нарушения развития костно-мышечной системы. Так, при муковисцидозе 6-го типа у нормально родившегося ребёнка нарушается и останавливается физическое развитие, которое приводит к карликовости. Такие больные редко бывают социально адаптированы и обычно погибают в раннем возрасте из-за патологии внутренних органов.

Мышечные дистрофии (миопатии ) – заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни.

Синдром Марфана – наследственное системное поражение соединительной ткани (относится к группе коллагенозов), проявляющееся патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата (рисунок 17), глаз и сердечно-сосудистой системы. Впервые синдром описал Марфан в 1886г. Частота в популяции синдрома Марфана колеблется от 1:10 000 до 1:15 000. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Оба пола поражаются одинаково часто. Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий скрипач Николо Паганини, некоторые династии египетских фараонов.

Характерными признаками синдрома Марфана являются долихоцефалия - изменение формы головы, когда продольный размер значительно превышает поперечный, так называемое «птичье лицо» - узкое, с близкорасположенными глазами, тонким носом и выступающей вперед верхней челюстью (прогнатия); деформация ушных раковин, высокое небо. Иногда наблюдается расщепление твердого неба (волчья пасть).

Конечности, пальцы кистей и стоп удлинены (рисунки 17, 18), грудная клетка воронкообразной или килевидной формы, ребра тонкие и длинные, межреберные промежутки широкие, позвоночник искривлен; отмечается разболтанность суставов, иногда с переразгибанием в коленных суставах, плоскостопие.Кроме этого, нередко отмечаются плоскостопие, паховые и бедренные грыжи, недораз­витие мышц. У них паукообразные длинные тонкие пальцы, причем при обхватывании первым и пятым пальцами запястья другой руки они обязательно перекрываются. У больных резко выражен астенический тип сложения (высокий рост, истончение подкожной клетчатки, мышечная слабость).

Из поражений глаз наиболее часто встречается вывих или подвывих хрусталика, обусловливающий высокую степень миопии или гиперметропии. Нередко обнаруживают отсутствие ресниц, голубую окраску склер, косоглазие, гетерохромию, катаракту, дистрофические изменения сетчатки глаза.

При синдроме Марфана нередки врожденные пороки сер­дца, расстройства органов дыхания, поражения желудочно-ки­шечного тракта и мочевыводяшей системы. Изредка может на­блюдаться понижение слуха, глухота. У больных с синдромом Марфана отмечаются признаки вегетативно-сосудистой дистонии: потливость, похолодание конечностей, мраморный рисунок кожи, акроцианоз.

Психическое и умственное развитие больных не отличается от нормы. Средняя продолжи­тельность жизни составляет примерно 27 лет, хотя часть боль­ных доживает до старости.

К группе коллагенозов относится также синдром Элерса-Данло , при котором изменяется резистентность кожи к механическим воздействиям – гиперэластичность. Этот синдром был известен еще в XVII столетии, однако подробно описан А. Черногубовым в 1892г., Ehlers в 1901 г. и Danlos в 1908 г. Основной тип наследования – аутосомно-доминантный, возможна передача заболевания и по аутосомно-рецессивному типу.

Для этого синдрома характерны: 1) кожные изменения, 2) дефекты скелета, 3) изменения глаз и 4) пороки развития внутренних органов. Однако поражение кожи – доминирующий признак и может быть единственным проявлением (рисунок 19). Кожа больных бледная и растяжимая, на ощупь напоминает мокрую замшу. Отмечаются складчатость кожи, легкая ранимость, однако раны мало кровоточат и долго не заживают. В области естественных складок кожа напоминает папиросную бумагу. Характерны акроцианоз, просвечивающие вены, стрии в области поясницы, темно-коричневые веснушки (> 20), множественные рубцы типа келоидных, расхождение послеоперационных швов.

Со стороны костной системы обнаруживается spina bifida, кифосколиоз, дислокация и вывихи бедра, ключицы, лопаток, коленных чашечек. Пассивное разгибание мизинца на 90° и более, приведение большого пальца кисти к предплечью, переразгибание локтевого сустава на 10° и более, переразгибание коленного сустава на 10° и более, свободное касание ладонями пола при не согнутых коленях, переразгибание межфаланговых, запястных, голеностопных и других суставов, привычный вывих суставов, плоскостопие.

Зубы: частичная адонтия, сверхкомплектные зубы, опалесцирующая эмаль, парадонтоз, множественный кариес.

Глазные симптомы проявляются очень яркими голубыми склерами, эктопией хрусталика, глаукомой, у многих больных – эпикантом. Также может быть птоз, периорбитальная полнота, отслойка сетчатки, разрыв глазного яблока.

Со стороны внутренних органов обнаруживаются диафрагмальные грыжи, эктазии дыхательных путей и пищеварительного тракта, дивертикулы. У некоторых больных расслаивающая аневризма аорты, пороки сердца (чаще дефект перегородок).

Спинальная мышечная атрофия (СМА) – аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся поражением моторных нейронов передних рогов спинного мозга, в результате чего развиваются симметричные параличи конечностей и мышц туловища. Это – второе после муковисцидоза наиболее частое летальное моногенное заболевание (частота 1: 6 000 новорождённых).

СМА подразделяется на 3 клинические формы: I. острая форма (болезнь Верднига-Гоффмана), проявляется в первые 6 месяцев и приводит к смерти уже в первые 2 года; 2. средняя (промежуточная) форма, пациенты не могут стоять, но обычно живут более 4-х лет; 3. ювенильная форма (болезнь Кугельберга-Веландера) – прогрессирующая мышечная слабость после 2-х лет.

Все три формы представляют собой аллельные варианты мутаций одного гена SMN (survival motor neurons), причём у 93 % больных ген SMN вообще отсутствует (в результате делеции).

Адрено-генитальный синдром (врождённый дефицит 21-гидроксилазы, АГС) – достаточно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание; встречается с частотой 1:10 000 новорождённых (для «классической» формы) и около 1 % – для «неклассической».

Белок-21-гидрокилаза обеспечивает превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона (гормона беременности) в дезоксикортикостерон. В первом случае возникает дефицит кортикостероидов и, прежде всего, кортизола, что в свою очередь стимулирует синтез АКТГ, и ведёт к гиперплазии коры надпочечников.

Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведёт к дефициту альдостерона, что в свою очередь нарушает способность почек удерживать ионы натрия и приводит к быстрой потере солей плазмой крови.

В случае АГС на долю делеций приходится около 40 % мутаций, на долю конверсий – 20 % и примерно 25 % составляют точечные мутации. АГС имеет 2 формы: летальную сольтеряющую форму и вирилизирующую форму, связанную с избытком андрогенов.

Интересна в фенотипическом плане группа заболеваний, сцепленных с полом (альбинизм, дальтонизм, гемофилия, ихтиоз и др.), при которых патологические гены располагаются в 23-ей паре хромосом (X или Y), которые не идентичны по строению. Поэтому наследование сцепленных с полом заболеваний не укладывается в привычную схему передачи заболеваний при помощи аутосом и наблюдается зависимость в наследовании таких дефектов от пола. Чаще всего наблюдается Х-сцепленное рецессивное наследование, при котором действие мутантного гена проявляется всегда у мальчиков (XаY). Девочки с генотипом ХаХа также могут болеть этим заболеванием, но вероятность их появления значительно ниже.

Дальтонизм или цветовую слепоту описал в 1794г. английский физик Дальтон Чарльз. Дальтонизм – это рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, при котором полностью или частично нарушено цветовосприятие окружающего мира, связанное с патологией колбочек. Колбочки при этом заболевании теряют способность различать красный и зелёный цвета. Дальтонизмом страдает на земле 8 % мужчин и 0.5 % женщин. Цветовая слепота обычно бывает частичной и в редкий случаях полной, когда человек видит окружающий его мир в чёрно-белых тонах. У дальтоников могут быть проблемы при выборе профессии (запрещена работа диспетчерами на пультах с цветовой индикацией), во всем остальном эти люди совершенно нормальны.

Гемофилия является классическим примером признака, сцепленного с Х-хромосомой. Существуют две формы этого забо­левания – А и В. Частота их составляет соответственно 1: 2 500 и 1: 25 000 новорожденных мальчиков.Гены, ответственные за возникновение обеих форм гемофилии, локализованына сосед­них сегментах длинного плеча Х-хромосомы. При гемофилии нарушена свертываемость крови, так что даже небольшие травмы могут привести к тяжелым последстви­ям. Заболевание распознается обычно на втором-третьем году жизни, когда ребенок уже начинает ходить. Из-за кровоизлия­ний в крупные суставы развиваются артрозы.

Гемофилия проявляется только у мужчин. Теоретически для того, чтобы гемофилией болела девочка, она должна родиться от гетерозиготной матери и больного гемофилией отца. В этом слу­чае 50 % рожденных девочек будут больны, а 50 % – здоровы, но они будут, как и мать, гетерозиготными носительницами дефектного гена. Описаны два брака между такими супругами.При рож­дении дочери были здоровы; по-видимому, гомозиготное носительство гена гемофилии у женщин несовместимо с жизнью.

Гетерозиготное носительство гена гемофилии имело место у многих женщин – членов монарших семей Европы. Половина их сыновей получили этот ген. Так, от кровотечения умер король Франции Карл IX, унаследовавший дефектный ген от своей мате­ри Екатерины Медичи. Гемофилиейстрадал и царевич Алексей, сын последнего российского императора Николая II и императри­цы Александры Федоровны. Возможно, если бы наследник был здоров, судьба России могла бы сложиться совсем иначе. Однако история не имеет сослагательного наклонения.

Аналогичным способом наследуются и другие Х-сцепленные заболевания, такие как альбинизм (рисунок 20; негр-альбинос), миопатия, мышечная дистрофия Дюшена, ихтиоз и другие.

Исключением из правил является рецессивное сцепленное с Х-хромосомой заболевание, сопровождающееся почернением зубной эмали, при котором патологический признак проявляется только у гомозигот, то есть только у девочек. Мальчики XаY патологического симптома никогда не имеют, так как единственный рецессивный ген недостаточно силён для своего проявления.

Человек за время своей жизни переносит множество легких или тяжелых болезней, но в некоторых случаях он рождается уже с ними. Наследственные заболевания или генетические нарушения проявляются у ребенка из-за мутации одной из хромосом ДНК, что приводит к развитию недуга. Некоторые из них несут лишь внешние изменения, но существует ряд патологий, которые угрожают жизни малыша.

Что такое наследственные заболевания

Это генетические болезни или хромосомные аномалии, развитие которых связано с нарушением в наследственном аппарате клеток, передающиеся через репродуктивные клетки (гаметы). Возникновение таких наследственных патологий связано с процессом передачи, реализации, хранения генетической информации. Все больше мужчин имеют проблему с отклонениями такого рода, поэтому шанс зачать здорового ребенка становится все меньше. Медицина ведет постоянные исследования для выработки процедуры предотвращения рождения детей с отклонениями.

Причины

Генетические заболевания наследственного типа формируется при мутации генной информации. Выявлены они могут быть сразу же после рождения ребенка или, спустя длительное время при долгом развитии патологии. Выделяют три главные причины развития наследственных недугов:

• хромосомные аномалии;
• нарушения хромосом;
• генные мутации.

Последняя причина входит в группу наследственно предрасположенного типа, потому что на их развитие и активизацию влияют еще и факторы внешней среды. Ярким примером таких заболеваний считается гипертоническая болезнь или сахарный диабет. Кроме мутаций на их прогрессирование влияет длительное перенапряжение нервной системы, неправильное питание, психические травмы и ожирение.

Симптомы

Каждая наследственная болезнь имеет свои специфические признаки. На данный момент известно свыше 1600 разных патологий, которые становятся причиной генетических и хромосомных аномалий. Проявления отличаются по степени тяжести и яркости. Для предотвращения появления симптомов необходимо вовремя выявить вероятность их появления. Для этого используют следующие методы:

1. Близнецовый. Наследственные патологии диагностируются при изучении различия, сходства близнецов для определения влияние генетических особенностей, внешней среды на развитие заболеваний.
2. Генеалогический. Вероятность развития патологических или нормальных признаков изучается при помощи родословной человека.
3. Цитогенетический. Исследуются хромосомы здоровых и больных людей.
4. Биохимический. Проводится наблюдение за обменом веществ у человека, выделяются особенности этого процесса.

Помимо этих методов большинство девушек во время вынашивания ребенка проходят ультразвуковое исследование. Оно помогает определить по признакам плода вероятность появления врожденных пороков развития (с 1 триместра), предположить присутствие у будущего ребенка определенного ряда хромосомных болезней или наследственных недугов нервной системы.

У детей

Подавляющее большинство заболеваний наследственного характера проявляются еще в детстве. Каждая из патологий имеет собственные признаки, которые уникальны для каждой болезни. Аномалий большое количество, поэтому подробнее они будут описаны ниже. Благодаря современным методам диагностики выявить отклонения в развитии ребенка, определить вероятность наследственных болезней можно еще во время вынашивания ребенка.

Классификация наследственных болезней человека

Объединение в группы заболеваний генетического характера проводится по причине их возникновения. Основными видами заболеваний наследственного характера являются:

1. Генетические – возникают из повреждений ДНК на уровне гена.
2. Предрасположенность по наследственному типу, аутосомно-рецессивные заболевания.
3. Хромосомные аномалии. Заболевания возникают вследствие появления лишней или утери одной из хромосом или их аберрациями, делеции.

Список наследственных заболеваний человека

Науке известно более 1500 болезней, которые относятся к вышеописанным категориям. Некоторые из них встречаются крайне редко, но определенные виды на слуху у многих. К самым известным относятся следующие патологии:

• болезнь Олбрайта;
• ихтиоз;
• талассемия;
• синдром Марфана;
• отосклероз;
• пароксизмальная миоплегия;
• гемофилия;
• болезнь Фабри;
• мышечная дистрофия;
• синдром Клайнфельтера;
• синдром Дауна;
• синдром Шерешевского-Тернера;
• синдром кошачьего крика;
• шизофрения;
• врожденный вывих бедра;
• пороки сердца;
• расщепление неба и губы;
• синдактилия (срастание пальцев).

Какие наиболее опасны

Из вышеперечисленных выше патологий существуют те болезни, которые считается опасными для жизни человека. Как правило, входит в этот список те аномалии, которые имеют в хромосомном наборе полисомию или трисомию, когда вместо двух наблюдается от 3 до 5 или больше. В некоторых случаях обнаруживается 1 хромосома вместо 2. Все такие аномалии становятся следствие отклонений при делении клеток. При такой патологии ребенок живёт до 2 лет, если отклонения не очень серьезные, то доживает до 14 лет. Самыми опасными недугами считаются:

• болезнь Кэнэвэн;
• синдром Эдвардса;
• гемофилия;
• синдром Патау;
• спинальная мышечная амиотрофия.

Синдром Дауна

Болезнь передается по наследству, когда оба или один из родителей имеет дефектные хромосомы. Синдром Дауна развивается из-за трисомии­21 хромосомы (вместо 2 находится 3). дети с этим недугом страдают косоглазием, имеют аномальную форму ушей, складку на шее, наблюдается умственная отсталость и проблемы с сердцем. Опасности для жизни эта аномалия хромосом не представляет. По статистике из 800 рождается 1 с данным синдромом. Женщины, которые хотят родить после 35 вероятность рождения ребенка с Дауном вырастает (1 к 375), после 45 лет вероятность 1 к 30.

Акрокраниодисфалангия

Недуг имеет аутосомно-доминантый тип наследования аномалии, причиной становится нарушение в 10 хромосоме. Ученые называют болезнь акрокраниодисфалангия или синдром Аперта. Характеризуется следующими симптомами:

• нарушения соотношения длины и ширины черепа (брахикефалия);
• внутри черепа формируется повышенное кровяное давление (гипертензия) по причине срастания коронарных швов;
• синдактилия;
• умственная отсталость на фоне сдавливания мозга черепом;
• выпуклый лоб.

Каковы возможности лечения наследственных заболеваний

Врачи постоянно работают над проблемой аномалий генов и хромосом, но все лечение на данном этапе сводится к подавлению симптомов, полного выздоровления добиться не удается. Подбирается терапия в зависимости от патологии, чтобы снизить выраженность признаков. Часто используют применяют такие варианты лечения:

1. Увеличение количества поступающих коферментов, к примеру, витаминов.
2. Диетотерапия. Важный пункт, который помогает избавиться от целого ряда неприятных последствий наследственных аномалий. При нарушении диеты сразу наблюдается резкое ухудшение состояние больного. К примеру, при фенилкетонурии полностью из рациона исключается продукты, которые содержат фенилаланин. Отказ от этой меры может привести к тяжелой идиотии, поэтому врачи акцентируют внимание на необходимости диетотерапии.
3. Потребление тех веществ, которые отсутствуют в организме по причине развития патологии. К примеру, при оротацидурии назначает цитидиловую кислоту.
4. При нарушении обмена веществ необходимо обеспечить своевременное очищение организма от токсинов. Болезнь Вильсона-Коновалова (накопление меди) купируется приемом д-пеницилламина, а гемоглобинопатия (накопление железа) – десфералом.
5. Ингибиторы помогают блокировать чрезмерную активность ферментов.
6. Возможна трансплантация органов, участков ткани, клеток, которые содержат нормальную генетическую информацию.

Профилактика

Специальные анализы помогают определить вероятность появления заболевания наследственного типа еще во время беременности. Для этого применяют молекулярно-генетическое исследование, которое несет некоторый риск, поэтому перед его выполнением следует обязательно посоветоваться с врачом. Профилактика наследственных заболеваний проводится только при условии, что женщина находится в группе риска и есть возможность наследования нарушений ДНК (к примеру, всем девушкам после 35 лет).

Видео

Тема 8. Наследственные генные болезни

1. Причины генных болезней (на примере эзимопатий)

2. Генные болезни аутосомно-доминантного типа наследования.

3. Генные болезни аутосомно-рецессивного типа наследования.

4. Генные болезни сцепленные с полом.

1. Причины генных болезней (на примере энзимопатий)

Наследственные генные болезни обусловлены генными мутациями, изменяющими генетический код синтеза белков. Генные мутации возникают, когда последовательность нуклеотидов в ДНК гена изменяется. Существуют два основных класса генных мутаций: замена пар нуклеотидов, когда одна или несколько нуклеотидных пар в ДНК заменяются другими; мутация со сдвигом рамки считывания, обусловленные вставкой или выпадением одного или нескольких нуклеотидов. Замены пар оснований в нуклеотидной последовательности структурного гена часто приводят к замене одной аминокислоты в полипептидной цепи, определяемой одним геном. Мутации со сдвигом рамки считывания сильно изменяют последовательность аминокислот в транслируемом белке.

Нарушение синтеза белка при мутации соответствующего гена приводит

к количественному или качественному изменению белка в организме. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Если изменяется белок– фермент, выполняющий каталитическую функцию, то нарушается сложная цепь превращения вещества в организме: ген → фермент → биохимическая реакция → признак.

В биологической литературе такого рода изменения принято называть биохимическими мутациями, в медицинской литературе их называют наследственными дефектами обмена веществ или наследственными энзимопатиями. Функциональная неполноценность ферментной системы ведет

к резкому нарушению определенного биохимического процесса или биохимическому блоку. Метаболический блок можно определить по накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии, предшествующей этому блоку (рис. 1).

Выпадение одного единственного метаболического звена приводит к серьезным вторичным расстройствам обмена веществ и к множественным патологическим изменениям в организме.

1. Метаболические сдвиги при мутационной блокаде превращения одного вещества (Б) в другое (В)

Степень снижения активности фермента может быть разной как при различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено разными мутациями, происходящими в разных кодонах гена.

Кроме того, снижение активности фермента может быть связано с мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы. Следовательно, одни и те же биохимические изменения могут быть вызваны аллельными мутациями или мутациями в нескольких неаллельных генах. Таким образом, одна и та же энзимопатия может иметь несколько генетических форм. Это явление получило название генетической гетерогенности.

Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной мере определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако только особенностями мутационного гена нельзя объяснить неодинаковое проявление болезни у разных больных. В значительной степени ген проявляется во взаимосвязи с другими генами, вне зависимости от передающихся в семье. Эти гены могут усилить или затормозить проявление основного гена. Они могут изменить феномен наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь, влияет на проявление других генов, благодаря чему у больного могут выявляться дополнительные, несвойственные основному заболеванию симптомы.

Таким образом, эффект мутантного гена можно рассматривать, как многоступенчатый процесс, первой ступенью которого является первичный биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс других ферментных систем и развитие сложных метаболических расстройств, третий – формирование клинического феномена болезни.

Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и различаются типом наследования (таблица)

Таблица 1 Генные болезни, соответствующие определенным типам наследования

2. Генные болезни аутосомно-доминантного типа наследования

Синдром Ваарденбурга

Синдром Ваарденбурга имеет следующие клинические признаки: телекант (латеральное смещение внутреннего угла глаза), гетерохромия радужки, седая прядь надо лбом и врожденная глухота.

Телекант в сочетании с широкой и приподнятой спинкой носа и сросшимися бровями создает весьма своеобразный облик пораженных – «греческий профиль». Очень характерны сросшиеся брови. Радужки либо различно окрашены (один глаз голубой, другой – карий), либо имеется сектор иного цвета в одной из радужек. У больных очень редко можно выявить весь набор типичных признаков: каждый симптом имеет свою степень экспрессивности. С наибольшим постоянством проявляется телекант – у 99% носителей гена, широкая спинка носа – 75%, сросшиеся брови – у 45%, гетерохромия радужки – у 25%, седая прядь или ранняя седина – у 17% наблюдавшихся носителей гена.

Кроме указанных признаков, у больных иногда есть участки гипер– и депигментации на коже, пигментные изменения глазного дна. Седая прядь бывает уже у новорожденного, но затем эти депигментированные волоски часто исчезают. Нос часто имеет не только приподнятую спинку, но и гипоплазию крыльев.

Патология конечностей включает такие аномалии, как гипоплазия кистей и мышц, ограничение подвижности локтевых, лучезапястных и межфаланговых суставов, слияние отдельных костей запястья и плюсны.

Снижение слуха при этом заболевании врожденное, воспринимающего типа, связанное с атрофией преддверно– улиткового органа (кортиев орган).

Глухота вызвана нарушениями спирального (кортиева) органа с атрофическими изменениями в спинальном узле и слуховом нерве.

Синдром Ваарденбурга встречается с частотой 1:4000. Среди детей с врожденной глухотой составляет 3%. Синдром определяется аутосомнодоминантным геном с неполной пенетрантностью и варьирующейся экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 2q37.

При лечении в некоторых случаях показана косметическая хирургия телеканта. Лечение глухоты неэффективно.

Синдром Марфана

Синдром Марфана обусловлен пороком развития соединительной ткани и характеризуется поражением, в первую очередь, опорно– двигательного аппарата. Больные, как правило, имеют высокий рост, характеризуются диспропорцией в росте туловища и конечностей, кисти и стопы у них длинные с тонкими «паукообразными пальцами», грудная клетка килевидной или воронкообразной формы. Для синдрома характерен кифоз, сколиоз, широкие межреберные промежутки, тонкие и длинные ребра, которые имеют отвесное направление; «птичье» выражение лица (узкий череп, подбородок срезан или выступает, близко посаженные глаза, ушные раковины тонкие и малоэластичные), перерастяженность сухожилий и суставов, слабость связок, мышечная гипотония, недоразвитие подкожной клетчатки.

Наблюдается патология глаз, а именно, миопия, голубые склеры, частичный или полный подвывих хрусталика, колобома радужной оболочки. Часты нарушения внутренних органов: сердечно– сосудистой системы (пороки сердца, крупных сосудов, расслаивающаяся аневризма аорты, аномалия расположения сосудов), уменьшение числа долей легких.

Умственное развитие при этом заболевании обычно не страдает.

Синдром Марфана встречается в общей популяции с частотой 1: 10000. Синдром определяется доминантным геном с различной экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 15q21 . Нормальный рецессивный аллель этого гена кодирует белок фибриллин, участвующий в формировании волокон коллагена из проколлагена. Мутации гена приводят к недоразвитию (или к разрушению) значительной части волокон коллагена, являющегося важнейшим компонентом соединительной ткани.

Рентгенологически определяются остеопороз метафизарных отделов костной ткани, истончение кортикального слоя, шпорообразные пяточные кости. В сыворотке крови повышен уровень кислых мукосахаридов, снижено содержание серомукоида. В моче повышено содержание мукополисахаридов (хондроитинсульфат, кератосульфат), гидроксипропилина.

Дифференциальный диагноз с синдромом Стиклера, гигантизмом, акромегалией. Лечение симптоматическое.

Синдром Реклингхаузена

Синдром Реклингхаузена (нейрофиброматоз Реклингхаузена) одно из самых частых моногенных наследственных заболеваний: его популяционная

частота составляет 1:3000 новорожденных. В контингенте умственно отсталых детей нейрофиброматоз встречается на порядок чаще; среди учащихся вспомогательных школ– интернатов с частотой 1:260.

В зависимости от распространенности и локализации новообразований заболевание подразделяется на периферическую и центральную форму – соответственно, нейрофиброматоз-1 (NF1) нейрофиброматоз-2 (NF2).

Ген NF1 локализован на хромосоме 17q11 и состоит из 60 экзонов. Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста. У больных нейрофиброматозом-1 в гене NF1 выявлено свыше 200 мутаций.

Основным клиническим признаком заболевания в детском возрасте являются множественные «кофейные» пятна на коже, иногда они имеются уже при рождении, но чаще появляются несколько позднее, как правило в первом десятилетии жизни. Они постепенно увеличиваются в числе и размерах. Обычно их форма овальная, они расположены на различных частях тела, но чаще на груди, спине, животе. Размеры пятен различны – от точечных до нескольких сантиметров в диаметре. Патогномоничны для заболевания высыпания мелких кофейных пятен, похожих на веснушки, в подмышечной ямке.

На коже можно отметить и другие изменения: сосудистые пятна, участки депигментации, гипертрихоз, очаговое поседение волос. С возрастом на коже у больных появляются весьма характерные мягкие на ощупь светлые опухоли, имеющие форму папиллом или более плоские. Эти высыпания при надавливании как бы проваливаются в кожу – симптом «кнопки звонка». Их число сильно варьирует – от единичных до нескольких сотен. Данный признак отмечается обычно только у подростков и взрослых, реже у детей старшего возраста, у маленьких детей – не обнаружен.

Помимо кожных высыпаний, встречаются подкожные опухоли, так называемые плексиформные невромы. Они обычно округлые («бусинки»), диаметром 1–2 см, редко крупнее, подвижные, не прикреплены к коже, лежат по ходу нервных стволов. Иногда подкожных опухолей много, в других случаях удается обнаружить не более 1–2 узелков. Скорость роста опухолей очень различна. Обычно они не изменяются несколько лет, а потом вдруг могут начать быстро расти. Как правило, опухоли не нарушают функции периферических нервов, но при сильном сдавлении нервного ствола могут вызвать боль, парезы и параличи.

Расположенные по ходу черепных нервов невромы могут нарушать их функцию, что нередко сопровождается снижением слуха или зрения и другими симптомами – нейрофиброматоз-2 (NF2). Ген NF2 локализован на хромосоме22q12 . Продукт гена состоит из 587 аминокислот - белок (мерлин). Является ингибитором опухолевого роста.

Можно отметить некоторое сходство облика детей, страдающих нейрофиброматозом: голова, как правило, крупная, черты лица грубоватые, несколько акромегалоидные, кисти рук и стопы большие, широкие, шея короткая. Очень часто грудная клетка деформирована – куриная грудь,

вдавленная грудина. В более старшем возрасте у мальчиков отмечается некоторая евнухоидность: высокий таз, длинные ноги, задержка появления вторичных половых признаков. Нередко у детей имеются и врожденные пороки развития: вывих тазобедренного сустава, пороки сердца. При опухолях в полости черепа развивается самая различная симптоматика в зависимости от их локализации и темпов роста: деменция, эпилепсия, афазия и т.п.

Специфического лечения нет. В ряде случаев опухоли удаляют хирургическим путем. Патогенез заболевания связан с опухолевыми разрастаниями, поэтому стимулирующие препараты детям назначать не рекомендуется. Проводится лечение гидроцефалии.

3. Генные болезни аутосомно-рецессивного типа наследования

Фенилкетонурия (ФКУ)

Фенилкетонурия – наследственное заболевание обмена, характеризующееся поражением ЦНС и прогрессирующим, особенно в первые 2–3 года жизни, слабоумием. Фенотипически здоровые родители больного ребенка являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Частота заболевания в Европе в среднем составляет 1:10 000 новорожденных, распространенность носителей гена в популяции 1:50. ФКУ наблюдается примерно у 1% умственно отсталых лиц.

Заболевание обусловлено мутацией гена, контролирующего синтез фермента фенилаланингидроксилазы, который обеспечивает превращение поступающего в организм с пищей фенилаланина в тирозин (рис. 21).

Нарушение последнего процесса приводит к резкому повышению содержания фенилаланина в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, при этом отмечают дефицит тирозина, что определяет недостаточный синтез катехоламинов, гормона щитовидной железы и меланина, при недостаточном количестве которого наблюдается слабая пигментация кожи и волос. При ФКУ нарушается также обмен триптофана и синтез серотонина, что губительно действует на нормальное функционирование нервной системы. Ген РАН локализован на хромосоме 12q22.

Дети с ФКУ рождаются с полноценным головным мозгом, так как биохимические процессы плода осуществляются за счет процессов в организме матери. Возникающие после рождения биохимические нарушения оказывают токсическое воздействие на нервную систему, в результате чего нарушаются процессы миелинизации, развитие и рост мозга.

адренали

гомогентизиновая р– гидроксифенил кислота

молочная кислота

фумаровые и малеиновые кислоты

Рис.21. Схема обмена фенилаланина и тирозина при фенилкетонурии

Нарастание интеллектуального дефекта сочетается с отставанием в физическом развитии, часто с признаками умеренной микроцефалии. Характерен внешний вид больных (блондины со светлой кожей и голубыми глазами) и отдельные диспластические признаки (высокое небо, эпикант, деформация ушных раковин).

При этом отмечают следующие неврологические нарушения: мышечную гипертонию, повышение сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор

пальцев рук, атаксию, нарушения черепно– мозговой иннервации. В более редких случаях имеет место мышечная гипотония; судорожный синдром наблюдается у 20–50% больных.

Уровень интеллектуального развития колеблется от нормы до глубокой идиотии. Прогредиентность динамики слабоумия наиболее выражена в первые 2–3 года жизни. Больные отличаются инертностью, недостаточной целенаправленностью с характерными нарушениями внимания, памяти, недоразвитием гностических функций и пространственных представлений.

Отмечается также выраженное недоразвитие речи и нарушения звукопроизношения. Нарушения речи обычно сопоставимы с глубиной интеллектуального дефекта.

Гомоцистинурия

Гомоцистинурия обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионинсинтетазы, необходимого для синтеза цистатионина из гомоцистеина и серина (рис.22). Ген локализован на хромосоме 21q22.

Дефект генетически гетерогенен. Существуют две формы, различающиеся по отношению к витамину В6 : пиридоксинзависимая и пиридоксинрезистентная. Описаны случаи заболевания, вызванные дефицитом других ферментов. Частота заболевания среди новорожденных колеблется от 1:80 000 до 1:180 000. Среди умственно-отсталых частота гомоцистинурии достигает 0.3%. В контингенте умственно отсталых с дефектами зрения – 2.6%.

цистатионинсинтетаза

цистатионин

Рис.22. Обмен метионина при гомоцистинурии

Клиническая картина полиморфна, но вместе с тем наиболее типичным симптомокомплексом считается сочетание умственной отсталости с дефектами зрения (эктопия хрусталика, катаракта, миопия) и костной системы (удлинение трубчатых костей при укороченном туловище, деформация суставов, деформация стоп, крыловидные лопатки). Внешними, наиболее выраженными признаками являются мягкие светлые волосы, голубые радужки, диспропорциональность телосложения с укорочением туловища и удлинением конечностей в сочетании со многими стигмами дисэмбриогенеза (воронкообразная грудная клетка, остеопороз костей и др.). Поражение соединительной ткани, механизм которого еще не ясен, определяет сходство гомоцистинурии с болезнью Марфана. Существует предположение о патогенетической роли в патогенезе гомоцистинурии дефицита меди.

Нервно– психические нарушения при этом заболевании отмечаются в 75% случаев. Описаны легкие (пограничные) и глубокие формы умственной отсталости с инертностью нервных процессов, недостаточной критичностью, расстройством речи. В ряде случаев отмечены двигательные нарушения в виде параличей и парезов. Нарушения речи включают общее недоразвитие, косноязычие, дизартрию.

Биохимическая диагностика направлена на качественное определение цистина и гомоцистина в моче, а также количественное определение метионина и гомоцистина в плазме на аминокислотном анализаторе. С целью ПД определяется активность цистатионинсинтетазы в культуре амниотических клеток. Лечение заключается в диете, бедной метионином. При пиридоксинзависимой форме заболевания эффективна терапия большими дозами витамина В6 .

Галактоземия

Галактоземия обусловлена нарушением обмена галактозы. Ген, контролирующий синтез фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза локализован на хромосоме9р13 . Генная мутация в гене приводит к дефициту фермента и к биохимическому блоку на этапе галактозо-1-фосфат. Биохимический катагенез болезни включает накопление галактозы и галактозо– 1– фосфата в разных тканях и в крови. Вторичным эффектом является нарушение использования глюкозы в печени, почках и головном мозге (рис.23).

В выраженных случаях клинические проявления отмечаются уже с первых дней жизни ребенка в виде расстройств пищеварения и признаков интоксикации (гипотрофия, рвота, понос, отказ от кормления), желтухи с увеличением размеров печени, двусторонней врожденной катаракты. Иногда катаракта возникает несколько позже – на 4–7- й неделе жизни.

При некоторых моносимптомных формах эти проявления выражены нерезко, отмечаются либо умственная отсталость, либо катаракта в сочетании с непереносимостью молока. В более тяжелых случаях наблюдается сложный дефект – сочетание умственной отсталости с нарушением зрения (слепота). При рано начатом лечении диетой дети могут развиваться нормально.