Комбинированное действие лекарственных веществ. Явления, наблюдаемые при совместном назначении лекарственных средств. Синергизм и его виды. Понятие о синергоантагонизме. Практическое значение для комбинированной фармакотерапии Синергизм в парапсихологии

100 р бонус за первый заказ

Выберите тип работы Дипломная работа Курсовая работа Реферат Магистерская диссертация Отчёт по практике Статья Доклад Рецензия Контрольная работа Монография Решение задач Бизнес-план Ответы на вопросы Творческая работа Эссе Чертёж Сочинения Перевод Презентации Набор текста Другое Повышение уникальности текста Кандидатская диссертация Лабораторная работа Помощь on-line

Узнать цену

В случае синергизма взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных веществ может проявляться простым суммированием или потенциированием конечного эффекта. Суммированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфаниламидов. Иногда выделяют третий вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки). Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия). Синергизм используется для повышения терапевтической эффективности комбинации либо для снижения побочных явлений лекарственной терапии за счет уменьшения дозировок отдельных компонентов. В клинической практике часто встречается синергизм по побочным действиям. Например, Амфотерицин В, противогрибковый препарат, приводит к выраженной задержке натрия в организме, что увеличивает токсичность даже терапевтических доз дигоксина. Комбинация теофиллина с β- адреномиметиками, например, альбутеролом, дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти препараты по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивает риск развития аритмии. Кроме того, выделяют синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Например, для устранения побочного эффекта калипсола (гипертензии) и усиления его анальгетических свойств используют клофелин.

Синергизм - однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каждого ЛС в отдельности. 2) синергизм – вид взаимодействия, при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности.

Синергизм (в фармакологии) — явление взаимного усиления эффективности основного и (или) побочных видов действия лекарственных средств при их совместном применении. 1. Вариант реакции организма на комбинированное воздействие двух или нескольких лекарственных средств, характерное тем, что результирующее действие превышает действие каждой компоненты в отдельности. В медицине синергизм (от лат. synergia) - содействие, совместное действие ле­карств в одном направлении.

В качестве примера синергизма можно назвать комбинированное использование какого-либо суль­фаниламида с триметопримом. Другой пример синергизма - использование в комбинации аминазина и какого-либо барбитурата. Каждое лекарственное вещество действует на различные отде­лы головного мозга, в связи с чем общий эффект оказывается более глубо­ким. Вторичные in vivo реакции могут проявиться за счет антагонизма ле­карств, фармакологической или фармацевтической несовместимости их в ком­бинациях и по другим причинам.

Т. е. 1+1=3. Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий). 2) Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях.

Общая фармакология — 15. Фармакологическое взаимодействие

Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. 3) Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта.

Изменение кинетики лекарственных веществ в месте действия Это может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации. Фармакодинамическое взаимодействиеопределяется как способность лекарственных средств взаимодействовать на уровне механизма действия и фармакологических эффектов.

Потенцирование (фармакология)

Антагонизм — уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного средства другим при их совместном применении. Физиологический или функциональный антагонизм развивается при введении двух препаратов вызывающих разнонаправленное действие на один и тот же вид физиологических эффектов.

Фармакодинамическое взаимодействие может быть прямым, когда оба лекарственных средства действуют на один и тот же биосубстрат и косвенным, реализуемым с включением разных биосубстратов.

Этот вид взаимодействия реализуется в процессе развития фармакологи- ческого действия двух или более ЛВ. Наибольшее значение имеют синергиче- ское и антагонистическое взаимодействие. ЛВ. Синер- гическое взаимодействие веществ обеспечивает более высокий лечебный эф- фект, чем действие каждого препарата в отдельности.

Синергизм суммированный представляет такое взаимодействие ЛВ, когда общий фармакологический эффект равен сумме эффектов двух ком­понентов (АБ=А+Б). О прямом суммированном синергизме говорят, если веще­ства действуют на одну и ту же мишень в одном направлении. Явление потенцирования развивается в том случае, если вещества действуют в одном направлении, но действие их реализуется через разные молекулярные механиз­мы.

Комбинированное действие лекарственных веществ

Спектр и механизм действия препаратов. Такое синергетическое действие не обязательно является полезным, в некоторых случаях оно может быть опасным. Различают следующие виды синергизма: аддитивное действие (простое суммирование эффектов), потенцирование (значительное усиление эффектов), прямой синергизм, косвенный синергизм.

Смотреть что такое «СИНЕРГИЗМ» в других словарях:

При назначении одного или нескольких лекарственных средств нужно убедить­ся в отсутствии между ними антагонистического действия; что исключает их одновременное применение. При рациональном сочетании удается уменьшить дозы действующих лекарственных веществ, в резуль­тате чего нежелательные побочные эффекты уменьшаются или не проявляются.

В результате синергичного фармакодинамического взаимодействия усиливаются основные и/или побочные эффекты. Потенцирование - результат комбинации ЛС по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента.

См. также Совместимость лекарственных средств. СИНЕРГИЗМ - (ново лат., от греч. synergia содействие). Синергизм - – явление, когда суммарный эффект влияния двух или более факторов превышает сумму влияния отдельных факторов. Терминологический словарь по бетону и железобетону. При этом стремятся получить лучший эф­фект от комбинации препаратов, чем от каждого в отдельности.

Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Потенцирование (в фармакологии) - вид взаимодействия препаратов, являющийся частным случаем синергизма.

Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств связаны со следующими основными механизмами:

¦ Конкуренция связывания с рецепторами Конкурировать могут как агонисты, так и антагонисты.

¦ Изменение кинетики лекарственных веществ в месте действия Это может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации.

¦ Влияние на синаптическую передачу Так, резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся МАО. Если одновременно с резерпином применять ингибиторы МАО, то нарушится метаболизм катехоламинов, что приведет к резкому повышению АД.

¦ Взаимодействие эффектов лекарственных средств, если они вызывают противоположные эффекты

В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия лекарственных веществ могут приводить к развитию побочных реакций

Некоторые фармакодинамические взаимодействия, обусловливающие к развитию побочных реакций

Как следует из таблицы, существует большое количество разнообразных механизмов взаимодействия лекарственных средств. Многие из них изучены недостаточно.

Поэтому чтобы избежать возможных лекарственных взаимодействий и связанных с ними побочных реакций, следует отдавать предпочтение монотерапии (если только это позволяет клиническая ситуация) по сравнению с комплексным лечением.

Фармакодинамическое взаимодействие определяется как способность лекарственных средств взаимодействовать на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Выделяют два основных видафармакодинамического взаимодействия – синергизм и антагонизм.

Синергизм - однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных средств, при котором развивается фармакологический эффект более выраженный, чем у каждого вещества в отдельности.

Виды синергизма:

Сенситизирующее действие

Аддитивное действие

Суммация

Потенцирование.

Сенситизирующее действие – взаимодействие двух лекарственных средств, при котором одно из средство повышает чувствительность организма к действию другого и усиливает его эффект (витамин С + препараты железа = увеличение концентрации железа в крови).

Аддитивное действие –взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект совместного действия препаратов ниже, чем сумма индивидуальных эффектов каждого лекарственного средства, но выше, чем действие каждого из них в отдельности

Суммирование – взаимодействие лекарственных средств, при котором выраженность эффекта комбинированного применения препаратов равна сумме эффектов отдельных препаратов.

Потенцирование - взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект действия двух веществ больше суммы эффектов каждого из веществ (действие препаратов А + В> действия препарата А + действия препарата В).

Антагонизм - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного средства другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.

Виды антагонизма:

· физический

· химический

· физиологический

· рецепторный

Физический антагонизм определяется физическими свойствами препаратов и возникает в результате физического их взаимодействия: адсорбции одного лекарственного средства на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы.

Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты. Например, применение унитиола при передозировке или отравлении сердечными гликозидами.

Физиологический или функциональный антагонизм развивается при введении двух препаратов вызывающих разнонаправленное действие на один и тот же вид физиологических эффектов.

Рецепторный антагонизм связан с взаимодействием различных лекарственных средств на один и тот же рецептор. При этом препараты оказывают разнонаправленные эффекты.

Рецепторный антагонизм бывает двух видов:

· конкурентный – связывание антагониста с активным центром и конечный эффект зависит от дозы агониста и антагониста;

· неконкурентный – связывание антагониста с определенным участком рецептора, но не с активным центром и конечный эффект зависит только от концентрации антагониста.

Явление синергизма применительно к лекарственным препаратам означает усиление действия лекарственных веществ при совместном их применении по сравнению с суммой эффектов отдельных препаратов. Диэтиламиноэтиловый эфир дифенилпро- пилуксусной кислоты (3.15), известный под названием SKF 525-А, представляет собой одно из немногих соединений, являющихся синергистами многих лекарственных веществ.

Он предотвращает метаболическое разложение этих веществ в ЭР. В основе действия этого соединения лежит, видимо, неконкурентное торможение гидролитических реакций , а не уменьшение проницаемости мембраны для липофильных веществ. Блокирование мест потерь соединением - SKF 525-А - проявление синергизма обычного типа ; в клинической практике оно не применяется.

Независимо от того, где происходит метаболическая инактивация, ее можно ингибировать и.другими лекарственными средствами. Известно немало случаев, когда больные погибали после того, как им одновременно вводили какой-либо ингибитор моноаминоксидазы (МАО) и лекарственное вещество, содержащее аминогруппу, само по себе нетоксичное для организма. Такие ингибиторы МАО, в частности, назначают в качестве антидепрессантов, например трансамин (9.47). До того как было открыто синергическое свойство этих соединений, их применение было причиной смерти многих больных после того, как они принимали в обычных дозах фенамин, промедол и амитриптилин или же употребляли в пищу богатые аминами продукты - красное вино, мясной бульон, дрожжевой экстракт, бобы и особенно сыр. Однако известны случаи и более благоприятного действия синергистов.

Потери лекарственного вещества в результате выделения иногда можно предотвратить, используя аналоги лекарственных веществ со сходным распределением зарядов. Так, пенициллины принадлежат к классу кислот, обладающих умеренной растворимостью в липидах и легко проникающих через проксимальные почечные канальцы. Их выведение может в большой степени блокироваться физиологически инертными аналогами, такими как пробенецид (3.16), 4-дипропиламиносульфонилбензойная кислота. Это соединение применяют в клинике для повышения эффективности пенициллинов.

Пиперонилбутоксид

Потери в результате ферментативной деструкции можно во многих случаях предотвратить, применяя вещества-синергисты. Например, в состав аэрозолей с пиретринами (для уничтожения мух) обычно вводят синергист - производное пипериновой кислоты, относящееся к классу метилендиоксибензолов (3.17). Из синергистов этого класса широко используют пиперонилбутоксид (3.18), хотя более простые метилендиоксипроизводные бензола (например, сафрол) обладают аналогичным действием. Метаболиты вышеуказанных соединений связываются с цитохромом Р-450 (терминальной оксидазой микросомальной системы транспорта), останавливая таким образом метаболическую деструкцию пиретринов, карбаматов и органических фосфатов . Эффект, аналогичный синергизму, можно получить также введением в молекулы соединений группы, блокирующей процесс метаболизма. Так, для пролонгирования действия стероидов, в их молекулы вводили метальную или трифтор- метильную группу .

Кроме синергизма, обусловленного блокированием «мест потерь», известны другие типы синергического действия, прежде всего последовательное блокирование - ингибирование двух или более последовательных стадий метаболических превращений (разд. 9.6).

Другой тип синергизма - использование двух или более лекарственных веществ для подавления роста бактерий-мутантов, так как установлено, что у мутанта, приобретшего резистентность к одному лекарственному веществу, вероятность еще одной мутации, приводящей к появлению резистентности к другому лекарственному веществу, чрезвычайно мала. Именно по этой причине в комплекс лекарственных средств при лечении туберкулеза изониазидом включают второй противотуберкулезный препарат (разд. 6.5). Еще один тип синергизма проявляют пенициллины и стрептомицин: пенициллин ингибирует синтез клеточной стенки, ослабляя механическую прочность мембраны и обеспечивая тем самым доступ аминогликозидам.

Эффект генетически обусловленного недостатка (у индивидуумов или рас) фермента, ответственного за процесс детокси- окации, также напоминает синергизм. Эти больные реагируют на низкую дозу лекарственного вещества так, как будто она высокая (разд. 9.9). Это явление следует отличать от сенсибилиза- сции к определенным лекарственным препаратам, представляющей собой иммунную реакцию организма.

3.5.2. Антагонизм

В противоположность усилению эффекта дозы возможно его ослабление, обусловленное индукцией синтеза ферментов ЭР лекарственным веществом , например, противоревматическим препаратом бутадионом (10.37), обычная суточная доза которого с течением времени дает прогрессивно уменьшающийся эффект, что связано с возрастанием скорости.распада лекарственного соединения. Так, через 25 ч после введения 0,1 г/кг бутадиона его концентрация в плазме крови со- баки составляла 100 мкг/мл; однако через 5 дней (при ежеднев- .ном введении той же дозы) его уровень в крови понизился до 15 мкг/мл. Перерыв в приеме препарата на неделю или более восстанавливает его лечебное действие.

Аналогично в опытах на мышах и крысах было показано, что: в результате регулярного введения одних и тех же доз различных барбитуратов сон у животных становится все менее продолжительным. Подобная индукция синтеза фермента, разрушающего барбитураты, происходит в организме человека и обнаруживается уже через неделю при постоянном приеме малых доз препарата. Увеличение дозы восстанавливает привычное снотворное действие, но лишь на несколько ночей, что объясняется усилением индукции синтеза фермента, разрушающего барбитураты в ЭР. При дальнейшем увеличении дозы возможны привыкание к препарату и отдаленные нежелательные ^ эффекты. Если больной при первых признаках ослабления действия лекарственного препарата прекратит его прием, то через 1-2 нед ■избыток фермента расходуется, и эффект данной дозы восстанавливается. Применение малых доз барбитуратов не вызывает никаких отдаленных эффектов.

В специальных экспериментах было показано, что количество соответствующего фермента в ЭР действительно возрастает: животным вводили азокраситель в течение нескольких дней вплоть до того момента, когда его экскреция резко уменьшилась; затем выделяли ЭР печени и определяли содержание фермента . В одном из экспериментов на собаках было обнаружено, что количество фермента достигало нормы только по истечении 10 нед.

Примерами других соединений, усиливающих процессы собственного метаболизма, могут служить такие лекарственные вещества, как хлорциклизин, пробенецид, бутамид, амидопирин,

мепробамат, ноксирон, аминазин, хлордиазепоксид, метоксифлу- ран, 3,4-бензпирен и ДДТ.

Более того, введение массивных доз какого-либо лекарственного вещества может стимулировать синтез фермента, способного расщеплять другое лекарственное вещество, введенное одновременно с первым или много дней спустя . Так, например, бутадион и барбитураты увеличивают скорость- метаболизма антикоагулянтов, относящихся к группе кумари- нов, в организме человека. В связи с этим нередко случается, что у больных, проходящих лечение антикоагулянтами, при одновременном введении им барбитуратов наступает ухудшение состояния. Например, у больного, сначала получавшего ежедневно только 75 мг дикумарина, а позже - в сочетании с одновременным введением 60 мг фенобарбитала наблюдали резкое уменьшение содержания дикумарина в плазме крови и ослабление его антикоагулянтного действия. При отмене фенобарбитала концентрация дикумарина и протромбиновое время вскоре возрастали до первоначального уровня . Примерами таких пар веществ, в которых одно соединение вызывает метаболическое расщепление другого, могут служить фенобарбитал и дифенин, бутадион н амидопирин, фенобарбитал и дигитоксин. Аналогичным образом расщепление стероидных гормонов вызывают следующие лекарственные вещества: фенобарбитал, хлорциклизин, бутадион [Соппеу, 1967].

Наиболее сильными индукторами синтеза ферментов, рас- щепляющих лекарственные вещества, оказались некоторые хлорированные инсектициды. Небольшие дозы ДДТ и гексахлорбензола могут способствовать выработке высокой резистентности к действию других лекарственных препаратов у лабораторных животных. Поэтому, если предполагается проводить испытания каких-либо лекарственных препаратов на животных, то применять на них эти инсектициды нельзя. Кроме того, известно, что некоторые инсектициды ускоряют метаболизм прогестерона, эстрадиола и тестостерона.

Антагонисты-индукторы, такие как фенобарбитал и 3-метил- холантрен, воздействуют непосредственно на ДНК РНК-поли- меразы. По мере возрастания активности РНК-полимеразы происходит ускорение синтеза РНК и в конечном счете образуется больше ферментов метаболизма .

Хорошо известно, что под воздействием ДДТ понижается прочность костей у рыб, а птицы несут яйца с очень тонкой скорлупой. Предполагают, что при действии ДДТ хлорированные углеводороды индуцируют избыточное образование цитохрома Р-450 за счет уменьшения синтеза аскорбиновой кислоты, дефицит которой ведет в свою очередь к снижению содержания коллагена в костях. При этом возрастает процентное содержание фосфата кальция относительно коллагена, что и является причиной хрупкости костей. О соотношении фосфата кальция и коллагена в костях рыб, создающемся при введении: а) полихлорбифенилов см. Mehrle и сотр. (1982) и б) токсафе- «а (хлоркамфена) см. Mayer, Mehrle, Crutqher (1978).

Более подробно об индукции ферментов см. Jenner, Testa (1981).

3.5.3. Самораспадающиеся лекарственные вещества

Новую группу лекарственных веществ представляют собой -самораспадающиеся лекарственные вещества, спонтанно разрушающиеся в организме с образованием продуктов, не обладающих биологической активностью в данных концентрациях. Распад таких соединений не зависит от наличия ферментов, что приобретает особую важность в тех случаях, когда из-за фармакологических нарушений (разд.

9.9) или при нарушениях функций печени или почек в организме не хватает ферментов метаболизма. Самораспадающиеся вещества легко разрушаются в присутствии воды; скорость распада зависит от их структуры с учетом о-констант Гаммета (разд. 17.2).

Примером может служить атракуриум, бензолсульфонат 2,2" - (4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен) -бис-6,7-диметокси-(3,4- диметоксибензил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3.19), миорелаксант, применяемый для общей анестезии , синтезированный J. Stenlake (Шотландия). Внутривенное введение водного раствора препарата (средняя доза) обеспечивает хирургическую стадию наркоза продолжительностью 30 мин, при необходимости возможно повторное введение. Атракуриум, как и тубокурарин (2.6), относится к антидеполяризующим миорелаксантам. В воде из молекулы атраку- риума в результате расщепления Гофмана образуются два инертных соединения (что обозначено пунктирной линией в формуле (3.19). Применение препарата в хирургической практике показало, что он является эффективным нетоксичным средством с быстрым периодом восстановления мышечной активности .

К числу самораспадающихся лекарственных средств относится соединение 1-(а-циклопентил-а-фенилацетокси)метил-1-метил- пирролидиний хлорид (3.20), предложенное для лечения больных, страдающих гипергидрозом (неконтролируемым потоотделением) . Период полураспада этого лекарственного вещества при нанесении на кожу 20 ч. Оно обладает м-холинолитической активностью (разд. 7.5) и, будучи четвертичным соединением, не проникает через кожу. Кватернизацию проводили эфиром хлорметилового спирта, для этерификации из ряда липофильных кислот была выбрана циклопентилфенил- уксусная кислота. О самораспадающихся лекарственных веществах см. обзор Bodor (1982).

Самораспадающийся противовоспалительный лекарственный препарат метиловый эфир преднизолон-21-карбоновой кислоты (11,17-дигидрокси-3,20-диоксо-1,4 - диенпрегнан - 21 - карбоновой кислоты) (3.21) при нанесении на кожу (например, при атопическом дерматите) диффундирует через воспаленные участки и гидролизуется в крови, благодаря чему не имеет нежелательного общего эффекта, присущего первым кортикостероидам пролонгированного действия .

3.4. Метаболические изменения веществ, ведущие к их активации, пролекарства

Наряду с целенаправленным созданием пролекарств бывает и так, что полученное предполагаемое лекарственное вещество в действительности оказывается пролекарством и только после введения в организм превращается в истинно активный агент (см. рис. 3.2).

Первым целенаправленно созданным пролекарством был уротропин (3.22), выпущенный берлинской фирмой «Шеринг» еще в 1899 г., но до снх пор широко применяющийся в качестве уроантисептика. Это соединение - гексаметилентетрамин (гексамин), легко образуется при смешивании аммиака и формальдегида; структура молекулы гексамина относится к типу «клетки». Уротропин - источник формальдегида, образующегося из него под действием кислоты в мочевых путях. Препарат принимают натощак, чтобы предотвратить его расщепление в желудке и обеспечить беспрепятственное прохождение в мочевыделительную систему.

ССІЗ-СН(ОН)2 СС1з-СН2ОН

Хлоралгидрат Трихлорэтанол

Препарат хлоралгидрат в организме восстанавливается до трихлорэтанола (3.26) , при этом оба вещества оказывают наркотическое действие.

С давних пор известно противолихорадочное действие коры ивы (Salix alba), обусловленное наличием в ней гликозида салицина. В желудочно-кишечном тракте салицин гидролизуется с образованием глюкозы и салицилового спирта, а последний окисляется в цитоплазме до салициловой кислоты, представляющей собой истинное лекарственное вещество. Для перорального применения Buss предложил салицилат натрия (1875), который в связи с его раздражающим действием был постепенно вытеснен ацетилсалициловой кислотой (аспирин) , также относящейся к пролекарствам.

При изучении органических соединений мышьяка - фенилар- сенокислот (3.27), фениларсеноксидов (3.28) и арсенобензолов (3.29), Пауль Эрлих установил, что фениларсенокислоты превращаются в живой клетке в соответствующие активные ар- сеноксиды . Позже Carl Voegtlin (1925) показал, что знаменитый препарат Эрлиха сальварсан (арсфенамин) также является пролекарством и приобретает активность только после окисления в арсеноксид. С учетом этого в США было

создано лекарственное вещество оксофенарсин (мафарсен) (6.4), применяемый для лечения сифилиса вместо арсфенамина (сальварсана), что позволило достичь лечебного эффекта при значительно меньших терапевтических дозах, а следовательно, уменьшило побочное действие этого препарата . Его применяли для лечения сифилиса чрезвычайно широко вплоть до 40-х годов, когда в медицинскую практику вошел пенициллин, полностью заменивший препараты мышьяка. Однако при трипаносомозе и нейросифилисе приходится назначать пролекарство меларсопрол (13.3), несмотря на явное преимущество истинного лекарственного вещества, оксофенарсина, так как арсеноксиды не проходят через ГЭБ, а пролекарство проникает в пораженные участки нервной системы и там превращается в активное лекарственное вещество. Подробнее о препаратах мышьяка см. разд. 13.0.

В ЭР печени очень легко идет процесс N-деметилирования.- Поэтому при создании лекарственных веществ для увеличения липофильности, а следовательно, и всасываемости вещества, в его молекулу вводят N-метильную группу. Такое N-метильное производное превращается в истинное лекарственное вещество- после первого прохождения через печень . Пролекарства этого типа вошли в фармакопеи разных стран и относятся главным образом к классу противоэпилептических средств. Примерами могут служить мефобарбитал (1-метилфенобарби- тон), который деметилируется в положении 1 и превращается в- фенобарбитал (15.2); метоин (мефенитоин) (3.32), 5-этил-З-ме- тил-5-фенилгидантоин, теряет метальную группу в положении 3 и превращается в нирванол, который не применяется в демети- лированном виде из-за высокой токсичности .. 3,5,5-Триметил-2,4-оксазолидиндион (триметин, троксидон, три- метадиоп) и 5-этил-3,5-диметил-2,4-оксазолидиндион (парамета- дион) (3.33) также превращаются в истинные активные агенты, подвергаясь деметилированию в положении 3 при прохождении через печень .

Если между средней концентрацией лекарственного вещества в плазме и его терапевтической активностью нет прямой корреляции, то можно предположить, что этот препарат представляет собой пролекарство. Именно так было установлено, что- противомалярийное средство бигумаль (3.34) приобретает активность только после того, как в организме произойдет его- циклизация с образованием соответствующего дигидротриази- на (циклогуанил) (3.35) . Бигумаль не оказывает почти никакого, действия. на культуру малярийных плазмодиев in vitro, тогда как циклогуанил в этих условиях высоко активен. На основании аналогичных предпосылок было установлено, что гаметоцидные препараты, созданные на основе 8-амино-6-метоксихинолина, такие как примахин (3.36), приобретают антибактериальную активность только после того, как в организме произойдет окисление и деметилирование их в соответствующий 5,6-хинон (3.37) . Примечательно и то, что при создании большинства применяемых в клинике противомалярийных препаратов (хингамин, хлоридин, акрихин) их считали истинно активными агентами. В настоящее время истинное лекарственное вещество, циклогуанил, полностью заменило пролекарство бигумаль при лечении малярии.

\ / V / HaN N NH,

			0=
						N
				Хинон из (3.36) (3.37)

NH-CHMe(CH2)3NH2 Примахин

В случае синергизма взаимодействие веществ сопровожда­ется усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных средств может проявляться простым суммированием или потенцированием эффектов. Сум­мированный эффект наблюдается при простом сложении эф­фектов каждого из компонентов.

Синергизм может быть прямой.

Явления, наблюдаемые при совместном применении лекарственных средств. Антагонизм лекарственных веществ и ядов, виды антагонизма. Практическое значение.

Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. По аналогии с синергизмом выделяют пря­мой или косвенный антагонизм

выделяют так называемый синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются.

фоне действия а-адреноблокаторов стимулирующее действие адрена­лина на а-адренорецепторы сосудов уменьшается, а на р-адренорецепторы - становится более выраженным.

Взаимодействие лекарственных средств, его виды. Характеристика фармако-кинетического взаимодействия лекарственных средств.Принципы комбиниро­ванной фармакотерапии. Возможные осложнения при полипрагмазии. Пути предупреждения.

Взаимодействие лекарственных средств можно классифицировать сле­дующим образом.

I. Фармакологическое взаимодействие:

1) основанное на изменении фармакокинетики лекарственных средств;

2) основанное на изменении фармакодинамики лекарственных средств;

3) основанное на химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма.

Фармацевтическое взаимодействие.

Комбинации различных лекарственных средств нередко используют для усиления или сочетания эффектов, полезных для медицинской практики.

Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения од­ного из веществ. Фармакодинамический тип взаимодействия является резуль­татом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем.

Фармакокинетический тип взаимодействия может проявлять­ся уже на этапе всасывания веществ.

Явления, наблюдаемые при повторном введении лекарственных веществ. Куму­ляция и ее виды. Привыкание и тахифилаксия. Синдром "отмены". Меха­низмы развития. Лекарственная зависимость, виды, причины развития и меры предупреждения.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуля­ции. Под материальной кумуляцией имеют ввиду накопление в организме

фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих пре­паратов, медленно выделяются или стойко связываются в организме

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при ко­торой "накапливается" эффект, а не вещество.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание наблюдается при использовании разнообраз­ных препаратов. Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и повышением интенсивности выведения.

Особым видом привыкания является тахифилаксия - привыкание, воз­никающее очень быстро, иногда после первого введения вещества.

К некоторым веществам при их повторном вве­дении развивается лекарственная зависимость. Она прояв­ляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью по­вышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений.

Влияние организма (вид, пол, возраст, функциональное состояние, тип высшей нервной деятельности, индивидуальная реактивность) на формирование лекар­ственного эффекта. Понятие о фармакогенетике.

А) ВОЗРАСТ

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фар­макология,

Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам.

Так, детям до 5 лет противопоказано применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического барьера), местное использование дикаина (из-за большой проницаемости слизистых оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту препарата).

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средству лиц пожилого и старческого возраста.

Б) ПОЛ: В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные с полом различия в метаболизме ряда веществ

В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена reнетически. Это проявляется как количественно и качественно.

Известны примеры атипичных реакций на вещества.

Выяснение роли генетических факторов в чувствительности организма к лекарственным веществам является основной задачей специальной области фармакологии - фармакогенетикиУ

Г) СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности, патологии, на фоне которой их назначают.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменяют соответственно экскрецию и биотрансформацию веществ. Изменяется фармакокинетика лекарственных средств при беременности, яри ожирении

Влияние факторов внешней среды (физических и химических) на форми­рование лекарственного эффекта. Зависимость действия лекарственных средств от пищевого режима, от времени суток (биологических ритмов). Хронофарма-кология, ее задачи и практическое значение.

Суточные ритмы имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существен­ным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответ­ственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зави­симости фармакологического эффекта от суточного периодизма является одной из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает как хронофармакодинамику, так и хронофарма-кокинетику,

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно.

у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале вто­рой половины дня, чем ранним утром или ночью. При стенокардии нитроглицерин.более эффекти­вен утром, чем во второй половине дня, чем ранним утром или ночью. При стенокардии нитроглицерин.более эффекти­вен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсич­ность веществ. экспериментах на животных в разное время суток леталь­ный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%. изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность экскретировать фармакологические средства. Для фенамина выделяются почками ранним ут­ром на фазы и амплитуду суточного ритма. при различных патологических состояниях и заболева­ниях.

Местноанестезирующие. Классификация. Фармакодинамика. Сравнительная характеристика препаратов (по силе действия, токсичности, показаниям к применению). Симптомы интоксикации местными анестетиками.

ХИМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ:

1) аминоэфирные соединения

Производные бензойной кислоты: КОКАИН

Производные ПАБК: НОВОКАИН, ДИКАИН, АНЕСТЕЗИН.

2. Аминоамидные соединения

Производные ацетанилида: ТРИМЕКАИН, ЛИДОКАИН

ПИРОМЕКАИН

БУПИВАКАИН

УЛЬТРАКАИН

МЕПИВАКАИН

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ:

1) используются исключительно для терминальной (местной) анестезии:

кокаин, дикаин, пиромекаин, анестезин

Свойства:

1) Чрезвычайно высокая активность (дикаин активнее новокаина в 100-200 раз)

2) Высокая токсичность (дикаин токсичнее новокаина в 15 раз

3) Достаточно высокая токсичность + наличие наркогенного потенциала (кокаин)

4) анестезин практически не растворим в воде.

5) используются для инфилдьтрационной анестезии:

новокаин, лидокаин, тримекаин 0,25-0,5% р-р

3) для проводниковой анестезии:

новокаин, лидокаин, тримекаин 1% р-р

4) для спинномозговой анестезии

лидокаин, бупивакаин, ультракаин

Местноанестезирующие средства - это лекарственные средства, которые способны понижать возбудимость нервных окончаний и блокировать проведе­ние импульсов по нервным волокнам.

Последовательность действия средств этого класса такова: в первую очередь они устраняют чувство боли, при углублении анестезии выключается температурная, затем тактильная чувствительность в последнюю очередь - рецепция на прикосновение и давление (глубокая чувствительность). Важнейшим свойством местных анестетиков является то, что они действуют обратимо и с сохранением сознания.

По ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ

а) сложные эфиры (эстеры) ароматических кислот (новокаин, дикаин, анестезин-сложные эфиры ПАБК, кокаин - эфир бензойной кислоты);

б) замещенные амиды аминокислот (лидокаин, тримекаин, пиромекаин, мепивакаин, бупивакаин).

Новокаин.

Показания: новокаин широко применяется для инфильтрационной и про­водниковой анестезии. Для поверхностной анестезии он практически не приме­няется, так как медленно проникает через неповрежденные оболочки.

Побочные эффекты связаны с индивидуальной чувствительностью. появляется кожная сыпь, зуд, отек подкожной клетчатки.

Резорбтивное действие. При резорбтивном действии новокаин, в отличии от кокаина, оказывает прямое угнетающее действие на ЦНС. Наблюдается угнете­ние различных рефлексов.

Препарат оказывает и периферические эффекты:

1. Угнетает проведение импульсов в ганглиях вегетативной нервной системы и за счет этого оказывает спазмолитический эффект. 2. Оказывает угнетающее действие на проводящую систему сердца: частота сердечных сокращений снижается, уменьшается проводимость и возбуди­мость миокарда.

Передозировка новокаина. При передозировке новокаина отмечается тошно­та, рвота, нарушение дыхания. В тяжелых случаях развивается коллапс, судо­роги, наступает остановка дыхания. Первая помощь при отравлении: 1. назначение сердечно-сосудистых средств.2. назначение барбитуратов при судорогах. 3. в случае угнетения дыхания проводится искусственное дыхание.

Это сложный эфир парааминобензойной кислоты (ПАБК), по химическому строению он близок к новокаину. Анестезирующий эффект в 15 раз выше, чем у новокаина, но токсичность тоже в 10 раз выше. Дикаин хорошо всасывается слизистыми оболочками. Применяется при поверхностной анестезии в офталь­мологии и оториноларингологии.

Анестезин.

Это эфир парааминобензойной кислоты. Назначают анестезин для поверхностной анестезии:

1. наружно при заболеваниях кожи, для обезболивания раневых и язвенных поверхностей;

2. внутрь для обезболивания слизистых оболочек при спазмах и болях в желудке, пищеводе.

3. ректально при заболеваниях прямой кишки: трещинах, геморрое.

Тримекаин и ксикаин.

Превосходят новокаин по силе и продолжительности анестезирующего эффекта: тримекаин в 3 раза, ксикаин - в 4 раза. Токсичность несколько выше, чем у новокаина: три­мекаин - в 1,5 раза токсичнее, ксикаин - в 2 раза.. Быстро всасываются, медленно разлагаются, действуют длительнее, чем но­вокаин (до 3-5 часов). Тримекаин для инфильтрационной, проводниковой и спинно­мозговой анестезии. Ксикаин легко проникает через слизистые оболочки, он применяется для поверхностной, инфильтрационной, проводниковой, спинно­мозговой анестезии.

Близок по структуре к ксикаину дюранест. Он превосходит ксикаин по силе и длительности анестезирующего действия. Используется для проводниковой, спинномозговой и внутрикостной анестезии.

По химической структуре относится к амидам. Его анестезирующая актив­ность в 6 раз выше, чем новокаина, но в 7 раз токсичнее. В то же время это один из наиболее длительно действующих препаратов - эффект наступает через 4-10 минут после инъекции, достигает максимума через 15-35 минут и длится 3,5-5,5 часов, иногда дольше. для проводниковой и спинно­мозговой анестезии.

Вяжущие средства. Классификация. Понятие о вяжущем, раздражающем, при­жигающем действии. Механизм действия и показания к применению вяжущих средств. Адсорбирующие, обволакивающие, мягчительные средства. Определе­ние, механизм действия препаратов, показания к назначению.

делятся на 2 группы:

1. Органические. Их получают из растений. К ним относятся танин, отвар коры дуба.

2. Неорганические. Это соединения металлов: - цинка - окись цинка, сульфат цинка.- свинца - свинца ацетат- алюминия – квасцы.- серебра - серебра нитрат.- висмута - висмута нитрат основной.

Соли металлов могут оказывать 3 вида действия.

Вяжущее действие - это образование пленки плотного альбумината на по­верхности тканей.

Прижигающее действие состоит в том что происходит образование альбумината. Раздражающее действие развивается в тех случаях, когда образуются менее рыхлые альбуминаты, некроз неглубокий

Назначают их:

1. наружно - при воспалениях кожи и слизистых, при ожогах;

2. внутрь - при воспалительных процессах пищеварительного тракта;

3. раствор танина -при отравлениях солями тяжелых металлов и алкалоидами.

Обволакивающие средства - это средства, которые способны набухать в воде с образованием коллоидных слизеподобных растворов. Их применяют: 1. в форме полосканий при воспалительных заболеваниях слизистой оболоч­ки рта.2. внутрь при воспалениях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. 3. слизи используются в микстурах и лекарственных клизмах вместе со сред­ствами, обладающими раздражающим действием.

Адсорбирующие средства.

Адсорбирующие средства - это средства, которые адсорбируют на своей по­верхности различные вещества и уменьшают их всасывание.Их применяют для защиты чувствительных нервных окончаний от раздраже­ния, при отравлениях.

Обычно употребляют уголь активированный, тальк, глину белую и другие.

Их применяют:1. внутрь при заболеваниях ЖКТ, метеоризме, при острых отравлениях2. наружно в присыпках - при заболиваниях кожи.

Лекарственные средства, действующие преимущественно в области афферент­ных нервных окончаний. Классификация. Горечи. Классификация. Механизм действия. Показания и противопоказания к применению. Значение работ ла­боратории акад. И.П.Павлова. Местнораздражающие средства. Механизм дей­ствия. Показания к применению.

Горечи - группа препаратов, обладающих горьким вкусом, которые раздра­жают вкусовые рецепторы полости рта и применяются для повышения аппетита и усиления секреции желудочного сока. Горечи усиливают аппетит и пищеварительную способность желудочно-кишечного тракта. Принимать горечи необходимо за 10-15 минут до еды. Про­тивопоказаны горечи при язвенной болезни желудка и кишечника.

В зависимости от состава растительные горечи делят на 2 группы:

1. чистые горечи содержат только горькие вещества (корень одуванчика, трава золототысячника)

2. ароматические горечи, кроме чистых горечей содержат эфирные масла. Оказывают более продолжительное действие, чем чистые горечи. К ним от­носятся: настойка полыни, настойка горькая.

Похожая информация.