Ноцицепторы n воспринимают боль n возбуждаются – сильными механическими и – термическими раздражениями; – химическими веществами – гистамином, серотонином, ацетилхолином, простагландинами гр. Е, лейкотриенами, цитокинами, брадикинином, ионами К и Н.
Ноцицептивная система n Импульсы от ноцицепторов по Аδ или С волокнам поступают в задние рога спинного мозга и по спино-таламическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому тракту в структуры головного мозга.
Ноцицептивная система n Таламус выполняет роль коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация, из таламуса импульсы поступают в соматосенсорные области КБП, где осуществляется оценка локализации боли.
Медиаторы боли в ЦНС: n полипептиды – тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А) n нейротензины n холецистокинин n соматостатин n глутаминовая кислота
Антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества головного мозга, аксоны которого образуют пути к коре больших полушарий, лимбической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, РФ, продолговатому и спинному мозгу.
Антиноцицептивная система Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной системы, что приводит к угнетению передачи болевых импульсов.
Опиатные рецепторы n n взаимодействуют с опиоидными пептидами и наркотическими анальгетиками. Типы: – µ – мю – κ – каппа – δ – дельта
Опиатные рецепторы В синапсах, передающих болевые импульсы, опиатные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. n Возбуждение пресинаптических рецепторов приводит к снижению выделения медиаторов ноцицептивных сигналов. n Постсинаптические рецепторы вызывают гиперполяризацию нейронов, что блокирует проведение импульсов в ноцицептивной системе.
Анальгетики – n лекарственные вещества, которые при резорбтивном действии устраняют избирательно болевую чувствительность, не нарушают сознания, рефлекторной возбудимости и двигательной активности.
Классификация болеутоляющих средств: I. Анальгетики преимущественно центрального действия 1. наркотические (опиоидные) анальгетики 2. неопиоидные препараты с анальгетической активностью 3. препараты смешанного действия (опиоидного и неопиоидного)
Наркотические анальгетики n Наркотическими анальгетиками называются лекарственные средства, блокирующие или ослабляющие передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, в том числе и в коре больших полушарий, изменяющие эмоциональную окраску боли и реакции на нее, не нарушающие сознания, рефлекторной возбудимости и двигательной активности.
История n Фридрих-Вильгельм Сертюрнер (17831841) – в 1804 году выделил из снотворного мака алкалоид морфин. – Это был первый алкалоид, выделенный в чистом виде.
Наркотические анальгетики Природный источник – опий – высохший млечный сок снотворного мака. В состав опия входят: n Алкалоиды – производные фенантрена (морфин, кодеин) и изохинолона (папаверин). n Балластные вещества
Классификация n По действию на опиат-рецепторы опиоды делятся на три группы: агонисты (морфин, кодеин, фентанил); n частичные агонисты (бупренорфин); n агонисты-антагонисты (налбуфин, пентазоцин, буторфанол). n полные
Механизм действия наркотических анальгетиков угнетают проведение болевых импульсов и нарушают восприятие боли, действуя на центральные звенья ноцицептивной системы 2. возбуждают опиатные рецепторы подобно эндогенным опиоидам, потенцируя функциональную активность антиноцицептивной системы 1.
Механизм действия наркотических анальгетиков 3. нарушают передачу болевых импульсов с аксона первого нейрона на второй на задних рогах спинного мозга, усиливают нисходящий тормозный контроль за деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы: норадреналин, серотонин, глицин)
Механизм действия наркотических анальгетиков 4. подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе, уменьшают активацию эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы, коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценку боли
Фармакологические эффекта НА СНОТВОРНЫЙ ЭФФЕКТ Морфин и другие наркотические анальгетики в больших дозах вызывают снотворный эффект. (Особенно ярко это проявляется у больных измученных болью). n Сон при этом, как правило не глубокий, чуткий к внешним воздействиям. n n Наркотические анальгетики угнетают парадоксальную фазу сна и увеличивают латентный период ее возникновения. n Малые и средние дозы морфина, если они применяются без боли могут не только не вызывать сна, но и вызывать бессонницу.
Влияние на дыхание n Все наркотические анальгетики в той или иной степени угнетают дыхание. n Степень этого угнетения зависит от дозы препарата, пути и скорости введения. Частичные агонисты в меньшей степени угнетают дахание. n Дыхание может не угнетаться у больных с болью, однако, после обезболивания и засыпания степень угнетения дыхания может резко возрасти. n Антагонист опиоидных рецепторов – налоксон снимает эффект снижения чувствительности дыхательного центра к углекислоте.
Противокашлевое действие n У морфина и близких к нему опиатов противокашлевое действие сильно выражено. n Специально с этой целью при сухом кашле используются кодеин и этилморфин. n Действие обусловлено специфическим эффектом на кашлевой центр продолговатого мозга. . Эффект в основном направлен в отношении уменьшения тяжести кашлевых приступов.
Влияние на ССС n Морфин и большинство наркотических анальгетиков расширяют резистивные и емкостные сосуды, что может вызвать развитие ортостатических реакций. n Наиболее выражено расширение сосудов кожи, что вызывает субьективное ощущение тепла. Последнее связано с выделением гистамина. n Сократимость миокарда при адекватной вентиляции даже в больших дозах не угнетается. Морфин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию. Промедол вызывает тахикардию.
Влияние на ЖКТ В ЖКТ находится значительная часть опиоидных рецепторов. Издавно известна способность опия вызывать запоры. Это одно из наиболее распространеннных осложнений.
Рвотный эффект n Опиаты неспосредственно воздействуют на хеморецепторную зону рвотного центра в продолговатом мозге. Морфин активирует тригерную зону рвотного центра (у 40% - тошнота, у 15% - рвота). У других НА действие более слабое. n При этом противорвотные средства не действуют, что говорит о конкурентном взаимодействии с рецепторами рвотного центра с большим аффинитетом к морфину.
Миотический эффект n Миоз – сужение зрачка – постоянный признак большинства наркотических анальгетиков, который связан с их возбуждающим действием на вегетативный сегмент ядра глазодвигательного нерва.
Гормональные эффекты Антидиуретический эффект связывают с увеличением тонуса сфинктеров мочевого пузыря и усилением секреции антидиуретического гормона. n Под влиянием морфина увеличивается уровень пролактина и соматотропного гормона, а при длительном применении уменьшается секреция тестостерона, что у мужчин сопровождается регрессией вторичных половых признаков. n
Влияние на ЦНС Морфин – – вызывает эйфорию чуткий сон седативное действие увеличивает освобождение дофамина в коре, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе Пентазоцин, налорфин – снижают освобождение дофамина с развитием дисфории Буторфанол, налбуфин – реже вызывают дисфорию
Гладкая мускулатура Морфин – бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка (замедляет эвакуацию с 3 -4 до 12 -20 час.), кишечника, желче- и мочевыводящих путей; кишечник – обстипация. Другие аналгетики: промедол и пентазоцин слабее действуют на сфинктеры § § § Механизм действия: активируют М 2 рецепторы подавляют рефлекс на дефекацию и мочеиспускание
Фармакокинетика НА: Морфин – хорошо всасывается при п/к и в/м введении, приеме внутрь – биодоступность 25%; ⅓ связывается с белком плазмы, медленно проникает через ГЭБ, участвует в энтерогепатической циркуляции n Промедол – биодоступность приеме внутрь 40 -60%, действие слабее морфина в 2 раза, 60% связывается с белком n Фентанил – действие сильное, но короткое, т. к. перераспределяется в жировые депо и быстро метаболизируется n
Фармакокинетика НА: n n Бупренорфин – хорошо всасывается при любых путях введения (внутрь, п/я, п/к, в/м); связь с белком 96%, метаболизм в печени протекает в 2 этапа (алкилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой) Пентазоцин – хорошо всасывается, но биодоступность 20% (подвергается пресистемной элиминации) НА выводятся с желчью и мочой, кумулируют при заболевании печени и почек. Т½: морфина: 3 -6 часов, фентанила 30 -40 мин, бупренорфина 6 -8 часов.
Анальгетики со смешанным действием (опиоидным + неопиоидным): Трамадол: Механизм действия: n Слабый агонист μ-опиатных рецепторов и влияет на нисходящую моноаминергическую систему, участвующую в регуляции проведения болевых стимулов. Неопиоидный компонент аналгезии связан с уменьшением нейронального захвата серотонина и норадреналина, что усиливает спинальное торможение на межнейронную передачу ноцицептивных импульсов.
Трамадол Мало влияет на дыхание и функцию ЖКТ, меньше наркогенный эффект n Хорошо всасывается из кишечника, биодоступность 68%, при в/в введении эффект через 5 -10 минут, приеме внутрь через 3040 минут, длительность эффекта 3 -5 часов, метаболизируется через почки n n Применение: – при средних и сильных болях хронического характера – вводят внутрь, ректально, в/в до 4 раз в сутки
Трамадол n Побочные эффекты: – – – головная боль головокружение заторможенность снижение двигательной активности гипотензия потоотделение тахикардия сухость во рту запор судороги (в больших дозах) кожная сыпь
Налоксон Являясь специфическим антагонистом наркотических анальгетиков, вытесняя их из связи с опиатными рецепторами налоксон устраняет практически все их эффекты.
Показания для применения НА: 1. Острые боли (для профилактики болевого шока): – – – травмы, ожоги, инфаркт миокарда, перитонит (после постановки диагноза и решения вопроса об операции) почечная колика (чаще промедол) печеночная колика (бупренорфин, пентазоцин) перед оперативным вмешательством (премедикация) после операции обезболивание родов (промедол, пентазоцин)
Показания для применения НА: 2. Хронические боли при запущенных формах злокачественных опухолей (бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин – реже зависимость)
Показания для применения НА: 3. Нейролептаналгезия – фентанил с дроперидолом (1: 50); атаралгезия – фентанил с сибазоном 4. Для подавления кашля при угрозе кровотечения, для устранения одышки при отеке легких (ОЛН)
Противопоказания: 1. 2. Абсолютные: – – дети до 1 года при угнетении дыхания черепно-мозговые травмы «острый живот» до постановки диагноза Относительные: – – – истощенные больные кормящие женщины лица старше 60 лет заболевания печени и почек дети до 7 -10 лет
Острое отравление: симптомы При в/в введении средняя терапевтическая доза – 10 мг; средняя токсическая доза – 30 мг; летальная доза – 120 мг n n n кома сужение зрачков (миоз) редкое дыхание (4 -6 в минуту) сохранены сухожильные рефлексы задержка мочеиспускания и дефекации
Острое отравление: помощь Промывание желудка (активированный уголь или 0, 05% раствор перманганата калия) 2. Физиологические антагонисты: 1. неконкурентный – атропин (М-ХБ) 2. конкурентные – налорфин, налоксон, 3. Катетеризация мочевого пузыря, согревание, ингаляция кислорода, ИВЛ, СС средства
Хроническое отравление n Наркомания – психическая, физическая зависимость, привыкание. n Физическая зависимость – при отмене – абстинентный синдром через 5 -7 дней. n Привыкание (толерантность) без признаков отравления переносят дозу 0, 25 -0, 5 морфина.
Коанальгетики n Термин “коанальгетики” объединяет группу препаратов, обладающих, кроме основного действия, эффектами, за счет которых они могут уменьшать боли: n трициклические антидепрессанты, n кортикостероиды, n димедрол, n антиэпилептические препараты. n Эти препараты следует применять на каждом этапе лечения.
Кортикостероиды очень широко применяют в лечении онкологических больных. Их включают почти во все химиотерапевтические протоколы за счет карциностатического эффекта. Еще чаще кортикостероиды применяют для симптоматического лечения за счет мощного противовоспалительного, кальций снижающего и противоотечного эффекта. n Побочные эффекты проявляются при длительном применении, поэтому следует постоянно стремиться к применению минимальных доз. Абсолютные противопоказания – острая язва, неконтролируемая артериальная гипертония, декомпенсированный диабет, острые психические расстройства, неконтролируемые инфекции. n
Антидепрессанты n Антидепрессанты (амитриптилин) - очень часто используются в лечении нейрогенных болей. Существует три механизма действия: потенцирование действия опиоидов, прямое обезболивающее действие, улучшение настроения, независимо от анальгезирующего эффекта.
Антиэпилептические препараты в основном применяют при сильных нейрогенных болях (стреляющих, типа электрических разрядов), в частности, при невралгии тройничного нерва. n Препаратом выбора является карбамазепин. n В сочетании с антидепрессантами хорошо переносится, эффект обычно наступает через 1– 3 дня. При преждевременной отмене (препарат назначают длительно) боли возобновляются. Начальная доза составляет 1 таблетку 2 раза в день, ее постепенно увеличивают до 6 таблеток в день. Обратимая гематологическая токсичность требует осторожности при сочетании с другими препаратами с аналогичной токсичностью. Побочные эффекты (сонливость, сухость во рту, гипотензия, запоры) коррелируют с дозой. n
Для цитирования:
Исакова М.Е. Новый перспективный анальгетик центрального действия «Залдиар» в онкологии // РМЖ. 2004. №19. С. 1097
Борьба с болями онкологического генеза является одной из приоритетных задач программы ВОЗ. К сожалению, число больных раком растет во всем мире - ежегодно диагностируется около 9 млн. новых случаев рака. Из них примерно 4 млн. больных в настоящее время ежегодно страдают от боли разной интенсивности (40% пациентов с промежуточными стадиями процесса, 60-80% с генерализованной формой заболевания). Нелеченные и неправильно леченные боли отмечаются в 25% случаев в этой группе больных, которые умирают без адекватной помощи. Боль - одно из страшных последствий для онкологического больного. Для клиницистов - одна из самых трудных проблем диагностики и лечения в онкологии. Боль по своей природе может быть классифицирована, как острая и хроническая. Сам факт существования боли может трансформироваться из простого симптома (боль - сигнал тревоги) в сложный синдром (боль - болезнь). Феномен боли реализуется через специализированную систему и представляет собой многогранный процесс, в котором задействовано множество нейротрансмиттеров и рецепторов как периферической, так и центральной нервной системы. Патофизиологические механизмы боли разделяются на 2 типа: ноцицептивный, вследствие повреждения тканей (кожи, костей, суставов, мышц и др.) и невропатический, обусловленный поражением или вовлечением нервных структур на различных уровнях нервной системы (корешки сплетения, стволы и др.). Острая боль является нормальной реакцией на повреждение ткани и имеет огромное значение, как острый симптом, сигнал тревоги. Она требует всего комплекса диагностических процедур для определения своей причины. Хроническая боль обусловлена постоянным раздражением ноцицепторов в области имеющегося повреждения тканей, не менее очевидна ее защитная роль. Боль, оказывающая патогенное воздействие, вызывающая дезадаптацию, называется патологической болью [Г.Н. Крыжановский, 1997]. Термин «хроническая боль» применяется в двух отличающихся друг от друга случаях: раковые боли и хронические боли неонкологического происхождения. Онкологическая боль больше похожа на персистирующую «острую» боль. Интенсивностьонкологической боли не зависит напрямую ни от типа, ни от распространенности тканевого поражения, а зависит от механизма поддержания болевого симптома. В случае онкологического заболевания следует говорить о настоящем болевом синдроме, в котором симптомы есть результат суммы эпизодов острых болей, превратившихся в хронические. Боль почти всегда сопутствует далекозашедшим стадиям заболевания, а также является результатом противораковой терапии, следствием продолжения роста опухоли, прорастания ее в окружающие ткани, метастазирования, присоединения инфекции, применения диагностических и лечебных процедур. Боли, обусловленные прогрессированием основного заболевания, воздействуют на весь организм, но необходимо выделить несколько важных симптомов в зависимости от преимущественного поражения. Боль может быть постоянной или усиливаться, исчезать или появляться с течением времени, менять локализацию. Учитывая многогранность проявлений хронической боли, причину возникновения и механизм развития, необходимо использовать комплексный подход в каждом конкретном случае для выбора адекватного обезболивания. Наиболее простым и доступным и для больных, и для врачей является метод фармакотерапии. Знание фармакологии анальгетиков может сделать эффективной терапию раковой боли. В настоящее время в терапии боли применяют ненаркотические и наркотические анальгетики по трехступенчатой схеме, состоящей из последовательного применения анальгетиков с возрастающей силой действия в сочетании с адъювантной терапией по мере увеличения интенсивности боли. Существенный прогресс в лечении боли, который наблюдается в последнее десятилетие, с одной стороны, является результатом безусловных достижений фармацевтической промышленности, а с другой - изучения механизмов возникновения боли и подбора лекарственных средств определенного профиля действия. Поскольку центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью, наиболее часто в комплексный препарат включают анальгетики центрального действия. Известно немалоклинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиодов с нестероидными противовоспалительными препаратами и парацетамолом, таких как кодеин-парацетамол, кодеин-ибупрофен и др. Один из способов улучшения лечения боли и приверженности к лечению является применение комбинации болеутоляющих средств, имеющих взаимодополняющие механизмы и временные характеристики действия. Главной целью такого подхода к лечению боли является обеспечение более сильной анальгезирующей активности по сравнению с каждым из лекарств, входящих в комбинацию. Это преимущество в терапевтическом действии часто достигается при меньших дозах каждого из активных компонентов, потенциально улучшая переносимость и характеристики безопасных используемых анальгетиков. Такие комбинированные лекарства обладают преимуществами противовоспалительного и обезболивающего препарата, сочетание которых приводит к взаимному усилению фармакологического эффекта. За рубежом комбинации парацетамола с опиоидами являются наиболее продаваемыми комбинированными обезболивающими средствами и рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли. В России таких лекарственных средств практически нет. Недавно список комбинированных анальгетиков пополнился новым лекарственным средством, представляющим собой комбинацию трамадола и парацетамола под названием « Залдиар » (Zaldiar). Одна его таблетка содержит 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. Выбор соотношения доз (1:8,67) был сделан на основании анализа фармакологических свойств и доказан в ряде исследований in vitro . В таком соотношении препараты оказывают адекватную аналгезию. Компоненты Залдиара - трамадол и парацетамол - два анальгетика, давно подтвердившие свою эффективность в монотерапии острой и хронической боли различного генеза. Трамадол является признанным центрально действующим синтетическим болеутоляющим средством. Известны два взаимодополняющих механизма его действия: - связывание исходного соединения и его метаболита М1 с µ -опиатными противоболевыми рецепторами, что приводит к их активации; - ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина в нервных синапсах (за счет этого происходит блокирование ноцицептивных импульсов на спинальном уровне). Эффект от каждого механизма действия достаточно слабый, но в целом происходит не просто суммация, а многократное усиление общего обезболивающего действия. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Сродство трамадола и его М1 метаболита к µ -рецепторам значительно слабее, чем сродство морфина и других истинных опиатов, поэтому хотя трамадол и проявляет опиоидное действие, но относится к анальгетикам средней силы. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (запоров) и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости. Обладая слабым наркогенным потенциалом, трамадол показал очень низкий процент «злоупотребления» в самых разных клинических исследованиях, проведенных к настоящему времени. Второй компонент Залдиара - парацетамол относится к хорошо известным центрально действующим анальгетикам и антипиретикам. Механизм его действия точно не установлен. Полагают, что аналгезия вызвана повышением порога боли, ингибированием высвобождения спинального простагландина Е2 и торможением синтеза оксида азота, опосредованным рецепторами нейротрансмиттеров (NMDA и субстации P). Фармакологические и фармакодинамические характеристики трамадола (пик активности через 2-3 часа, время полувыведения и продолжительности аналгезии около 6 часов) свидетельствовали о перспективности комбинации его с анальгетиком, имеющим быстрое начало и кратковременный болеутоляющий эффект. Парацетамол хорошо подходил на роль такого второго добавочного средства. Действие парацетамола начинается быстро (через 0,5 часа и пик активности - через 30-36 минут), но продолжительность его действия относительно коротка (около 2-х часов). Сравнение фармакокинетических параметров трамадола и парацетамола подтверждает удовлетворительные качества их комбинации. Существенно, что оба средства метаболизируются в печени, но каждый компонент преобразуется своим способом. Парацетамол через цитохром Р450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N - acetyl - benzoquinone - imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени метаболизировать и связывать конъюгаты с глутатионом. Аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних. Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-о-десметилтрамадол обладает фармакологической активностью. Среднее время полувыведения для метаболита трамадола составило 4,7-5,1 часа, для парацетамола - 2-3 часа. Его максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа и не изменяется при совместном применении с трамадолом. Биодоступность трамадола составляет? 75%, при повторном применении увеличивается до 90%. Связывание с белками плазмы? 20%. Объем распределение около 0,9 л/кг. Относительно небольшая часть? 20% парацетамола связывается с белками плазмы. Трамадол и его метаболиты выводятся из организма преимущественно через почки. Парацетамол преимущественно метаболизируется в печени, и выделяются его метаболиты почками. Таким образом, объединение трамадола и парацетамола представляет собой рациональную болеутоляющую комбинацию взаимодополняющих средств, имеющих давнее клиническое обоснование. Залдиар проявляет выраженный анальгетический эффект благодаря комбинации трех различных механизмов действия, каждый из которых вносит вклад в снижение болевого ощущения. Комплекс трамадол/парацетамол рекомендован для лечения умеренной или сильной боли с дозировкой, подбираемой по потребности в тех случаях, когда желательно сочетание быстрого начала и большой продолжительности анальгетического действия. Такие ситуации могут возникать при острой боли у больных с хроническими заболеваниями, характеризующимися периодическими обострениями боли. В «лестнице анальгетиков» ВОЗ Залдиар можно определить как средство второй ступени для пациентов, которым требуется большая эффективность, чем та, которую могут обеспечить средства первой ступени (один парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), но еще не требуются более сильные опиаты. Такие пациенты часто имеют хронические боли, которые эпизодически усиливаются или характеризуются значительной изменчивостью интенсивности. Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения, наиболее часто проявлялись в ЖКТ, ЦНС или в виде психических расстройств и заключались в тошноте, сонливости, головокружении и головной боли. Степень тяжести нежелательных явлений обычно была от слабой до умеренной. Не было ни одного случая с анафилактоидными реакциями, хотя были отмечены такие аллергические реакции, как зуд, сыпь, контактный дерматит, крапивница и др. Симптоматическая терапия болевого синдрома сохраняет свое значение в комплексной фармакотерапии в тех случаях, когда не удается адекватно контролировать болевой синдром, использованный в уже разработанных схемах лечения. Применение комбинированных анальгетических препаратов дополнит круг симптоматических лекарственных средств в комплексной терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных. Учитывая показания, препарат Залдиар может облегчить страдания больного и обеспечить ему достойное качество жизни. Исходя из данных литературы, подтверждающих высокую эффективность Залдиара, в амбулаторных условиях нами использован препарат у 16 больных в возрасте от 32 до 70 лет с различной локализацией опухолевого процесса (9 женщин и 7 мужчин). По локализации заболевания больные распределялись следующим образом: молочная железа - 6, грудная клетка - 4, плекситы - 3, прямая кишка - 2, голова и шея - 1. У всех пациентов источником боли послужили рецидивы заболевания, метастазы в кости скелета, вовлечение нервных структур в опухолевый процесс. В основном это были больные после оперативных вмешательств, неоднократных курсов химио-лучевого лечения. Длительность болевого синдрома сохранялась в пределах 2-х недель - 1 месяца. Интенсивность боли определялась по шкале вербальных оценок и колебалась в пределах от 2,6 до 3,0 баллов. С целью купирования боли до назначения нового препарата Залдиара все пациенты принимали орально НПВП, а также слабые опиоиды. Оценка эффективности проводилась субъективно по шкале баллов (0 - нет боли, 1 - умеренная, 2 - слабая, 3 - сильная, 4 - очень сильная). Хороший анальгезирующий эффект отмечен в основном у больных умеренной и слабой интенсивности боли - 9 человек, удовлетворительный - у 4, страдающих сильной болью, когда требовалось увеличение дозы препарата до 10 таблеток в сутки, а также у 2 больных, леченных трамадолом (инъекции на ночь 200 мг). Неудовлетворительный эффект отмечен у 3 больных, прекративших прием препарата после 3-х дней его назначения в связи с развитием побочных реакций, которые проявлялись в виде сонливости, головокружения, головной боли, сухости во рту. Таким образом, комбинированный препарат Залдиар по своему анальгетическому потенциалу может быть отнесен к слабым опиоидам схемы ВОЗ, что расширяет возможность фармакотерапии хронического болевого синдрома у онкологических больных.
Ананьева Л.П.
Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (XIII класс заболеваний) - наиболее распространенная причина болей и физической нетрудоспособности, поражающей все слои общества. По величине временной нетрудоспособности XIII класс заболеваний занимает 2-3 место среди всех других болезней. Например, боли в спине - вторая причина нарушения трудоспособности среди всех причин, связанных с болезнями. В течении ревматических болезней наблюдаются разнообразные острые и хронические болевые синдромы, для многих характерно волнообразное течение с чередованием обострений и периодов стабилизации или ремиссии.
Иногда боль носит характер острого приступа (артрит при ревматической лихорадке, острый подагрический артрит, инфекционные артриты), но чаще (при ревматоидном артрите, остеоартрозе, спондилитах) она имеет хронический характер и требует непрерывной многомесячной и многолетней терапии. Жалобы на боли предъявляют 98% пациентов, болевые ощущения не оставляют их большую часть суток, и у половины больных они не купированы в достаточной степени. Хорошо известно, что функциональное состояние опорно-двигательного аппарата прямо пропорционально зависит от степени обезболивания. В этой связи пациенты, испытывающие боли, имеют существенные ограничения в профессиональной, социальной и психоэмоциональной сфере, качество их жизни заметно снижается. Поэтому совершенно правы специалисты по боли, занимающие активную врачебную позицию в отношении страдающих от нее людей. “Заповедью каждого врача должна быть идея непременного и своевременного снятия боли, для чего он должен определить природу, провести необходимые исследования, выбрав адекватную терапию, облегчить состояние пациента” (Болевые синдромы в неврологической практике. Под ред. А. М. Вейн. М.,2001).
Ревматические болезни различаются многообразием патофизиологических механизмов боли, поэтому для ее подавления применяется широкий спектр терапевтических воздействий (текст в рамке). Принципиальную основу лечения РЗ составляет системная фармакотерапия лекарственными препаратами, модулирующими течение основного заболевания. Такие средства подавляют активность процесса и тормозят его прогрессирование, что сопровождается постепенным подавлением основных проявлений болезни, включая болевой синдром. Все другие виды лечения, особенно применяемые в комплексе, обладают отчетливым аналгетическим действием.
Основная группа средств, применяемых для подавления воспалительной боли - нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), универсальным механизмом действия которых является блокада синтеза циклооксигеназы. Они имеют разное соотношение противовоспалительных, жаропонижающих и аналгетических свойств, что дает широкие возможности к индивидуальному подбору лекарств. Благодаря выраженному обезболивающему эффекту НПВП давно и успешно применяются при лечении болей различного генеза.
В клинической практике нередко возникает необходимость усиления противоболевого эффекта проводимой терапии. С этой целью используют различные подходы.
Следует отметить, что чувствительность пациентов к обезболивающей терапии очень индивидуальна. Аналгезия от одного класса анальгетика не всегда коррелирует с аналгезией от другого класса. Поэтому лечение боли при суставных синдромах остается весьма трудной задачей для ревматолога. Наибольшие трудности возникают при развитии сильной хронической боли, поскольку выбор средств лечения неонкологической боли в настоящее время очень ограничен. Кроме НПВП, которые при сильных болях не всегда дают адекватную аналгезию, применяют анальгетики центрального действия, так как центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью. Самыми распространенными анальгетиками центрального действия являются опиоиды, однако их используют преимущественно при онкологической боли. Для лечения хронических ревматических болей умеренной и сильной интенсивности опиоидные анальгетики средней силы в малых и средних дозах с определенным успехом используют в развитых странах, где продолжительность жизни высока, пожилые люди стремятся дольше сохранять функциональные способности и в целом требовательнее относятся к качеству жизни. При длительном приеме такой традиционный опиоид, как кодеин, у больных ревматическими заболеваниями оказывает хороший аналгетический эффект уже в небольших дозах, неплохо переносится, а привыкание развивается очень редко. В то же время обезболивание на основе традиционных опиоидов связано с рядом побочных действий: тошнота, рвота, запоры, угнетение дыхания, седация, а также развитие лекарственной зависимости. Опиоиды социально опасны, поэтому у врачей существует противодействие применению опиоидов для терапии хронической неонкологической боли, даже значительной интенсивности. В России опиоиды недоступны для больных с неонкологическими хроническими болевыми синдромами, даже в тех случаях, когда противоревматическая терапия исчерпала свои возможности, а пациент становится по сути инкурабельным.
Трамадола гидрохлорид
В последние годы для лечения умеренной и сильной боли разного генеза широко применяется синтетический анальгетик центрального действия последнего поколения - трамадола гидрохлорид.
Этот препарат зарегистрирован более чем в 100 странах, а опыт его применения составляет более 20 лет. Сегодня он является ведущим анальгетиком центрального действия в мире, и его применяли более 100 млн пациентов для лечения как онкологической, так и неонкологической боли. В настоящее время накоплена большая база данных по его безопасности, анализ которой дает основание привлечь внимание практикующих врачей, имеющих дело с острыми и хроническими болевыми синдромами высокой интенсивности, к основным принципам использования трамадола гидрохлорида в ревматологии. Данное сообщение не имеет своей целью рекомендовать широкое и активное применение трамадола гидрохлорида, а направлено на более детальное знакомство с особенностями его действия, опытом применения для правильного и взвешенного назначения в соответствии с показаниями.
Средства, оказывающие анальгетическое действие при лечении ревматических заболеваний
Системная фармакотерапия средствами, модулирующими течение основного заболевания.
Анальгетическая терапия:
- Системная фармакотерапия НПВП, анальгетиками и средствами
с анальгетическим эффектом
- Топические анальгетики (внутрисуставное введение лекарств,
наружные мази, кремы, гели, пластыри)
- Физиотерапия и реабилитация
- Лечение психологического стресса
(антидепрессанты, транквилизаторы, нейролептики)
Усиление анальгетического действия фармакотерапии:
- Выбор препарата с высоким анальгетическим потенциалом
- Комбинирование различных лекарственных форм
- Синхронизация приема НПВП с ритмом клинических проявлений
- Назначение пролонгированных форм
- Сбалансированная аналгезия на основе сочетанного применения НПВП и анальгетиков центрального действия
Дозирование трамадола
Рис.1. Ретардные формы - система длительного высвобождения Лекарство помещается внутри растворимой оболочки полимера, растворяясь, она образует гель, из которого высвобождается трамадол
Рис.2. Фармакокинетика ретардной формы трамадола. Средняя концентрация трамадола в сыворотке после многократного применения формы ретард 100, 150 и 200 каждые 12 ч (суточная доза 200, 300 и 400 мг трамадола гидрохлорида)
Показания к применению трамадола при ревматических заболеваниях
Аналгетическая терапия трамадолом может быть полезной у пациентов со средней или сильной болью, когда проводимая антиревматическая терапия оказывает недостаточный аналгетический эффект, в следующих ситуациях:
- при обострении болевого синдрома на фоне приема НПВП, когда увеличение дозы последних нежелательно (гастропатии, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки)
- для усиления аналгезии у больных, получающих глюкокортикостероиды, так как применение трамадола не увеличивает риск развития серьезных желудочно-кишечных расстройств
- при осложнениях специфического лечения - переломах костей на фоне остеопороза, при развитии асептических некрозов костей
- при усилении болей на фоне развития системных проявлений - полиневропатии, васкулитов и других сосудистых расстройств, сопровождающихся «ишемической» болью
- при присоединении сопутствующих заболеваний с выраженным болевым синдромом (например, herpes zoster)
- при непереносимости НПВП (например, при бронхиальной астме)
- больным, которым НПВП противопоказаны
- при временной необходимости усилить аналгетическую терапию, например, при подборе или отмене базисной терапии ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и др.
Трамадол относится к анальгетикам средней силы за счет слабых опиатных и отчетливых неопиатных эффектов. Необычность двойного механизма действия трамадола объясняется тем, что часть его молекул активирует противоболевые m-опиатные рецепторы. При этом сродство трамадола к этим рецепторам в 6 тыс. раз слабее, чем у морфина, поэтому наркогенный потенциал этого препарата очень слабый. Другая часть молекул трамадола одновременно активирует неопиоидные противоболевые системы - ингибирует обратный захват серотонина или норадреналина в нервных синапсах. За счет активации неопиоидных норадренергической и серотонинергической систем трамадол угнетает передачу болевых импульсов на спинальном уровне. Эффект от каждого механизма действия достаточно слабый, но в целом происходит не просто суммация, а существенное усиление общего обезболивающего действия. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (запоров) и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости - в этом трамадол выгодно отличается от традиционных опиоидов. Трамадол при приеме внутрь характеризуется высокой биодоступностью, что важно при длительной терапии хронической боли. Препарат быстро и на 90% всасывается с достижением максимальной концентрации в крови через 2 ч после приема. Для практического применения важно, что трамадол выпускается в разных формах - капсулах, каплях, ретардных таблетках, свечах и ампулах. Суточные дозы трамадола колеблются от 50 до 300 мг в более тяжелых случаях, обычно 100-200 мг достаточно для достижения хорошего обезболивания. При лечении неонкологической боли суточная доза не должна превышать 400 мг.
При лечении хронического болевого синдрома широко используются ретардные формы. Использование ретардных таблеток (по 100 мг 1-2 раза в сутки) обладает такой же эффективностью, как и другие формы в эквивалентных дозах. Ретардная форма удобна в применении в связи с замедленным высвобождением активной субстанции - примерно вдвое по сравнению с обычным трамадолом (рис. 1). Ретардные таблетки по 100 мг обеспечивают постоянный контроль боли в течение 12 ч благодаря равномерному высвобождению трамадола. За счет поддержания стабильного уровня препарата в плазме сохраняется его высокая эффективность (рис.2).
Вследствие отсутствия пиковых концентраций в плазме имеется более благоприятный профиль побочных эффектов.
При различных РЗ было проведено изучение трамадола гидрохлорида с использованием контролируемых (в том числе двойных слепых) рандомизированных испытаний. Было показано, что он купирует сильную и умеренную боль при лечении остеоартроза крупных суставов в такой же степени, как и диклофенак и мовалис, не оказывая при этом побочных действий, присущих НПВП. Препарат оказался высоко эффективным при болях в нижней части спины, достоверно уменьшал болевой синдром при РА и других артритах, а также некоторых системных заболеваниях соединительной ткани. Особенно эффективным было длительное, 4-6 мес, лечение фибромиалгии в дозах 100-200 мг, что позволило добиться не только полного купирования или снижения до минимума болевого синдрома, но и исчезновения функциональных расстройств, улучшения психологического состояния больного и восстановления работоспособности. Имеющиеся в литературе данные позволяют признать трамадол удобным анальгетиком для коррекции разнообразных проявлений острой и хронической боли умеренной и сильной интенсивности. В последнее время трамадола гидрохлорид признан альтернативой при лечении мышечно-скелетных болей, особенно у пациентов с болями умеренной и сильной интенсивности, которым не помогают ацетоминофен (парацетамол), НПВП или слабые опиоиды или которые имеют противопоказания к ним. Американским колледжем ревматологов в сентябре 2000 г. были даны рекомендации по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов, согласно которым, в частности, ацетоминофен и НПВП назначают при слабых и умеренных болях, а трамадол - при умеренных и сильных болях.
Таким образом, главный принцип применения трамадола гидрохлорида - подключение его как дополнительного средства с целью повышения эффективности обезболивания и безопасности проводимой противоревматической терапии.
Особенный интерес вызывают результаты успешного сочетанного применения трамадола и НПВП, позволяющие не только достигнуть адекватного аналгетического эффекта с минимальными побочными реакциями, но и уменьшить дозы НПВП. Добавление трамадола хорошо помогает при неэффективности периферических анальгетиков. При РА дополнительная терапия трамадолом при недостаточном аналгетическом эффекте НПВП достоверно уменьшает показатели болевого синдрома и уменьшает функциональную недостаточность. Важно, что трамадол можно комбинировать с парацетамолом, традиционными НПВП и специфическими ингибиторами ЦОГ-2. Препарат не имеет побочных действий, характерных для НПВП, и может применяться пациентам с лекарственной гастропатией, при язвенной болезни желудка, а также печеночной, сердечной и почечной недостаточностью.
Чаще всего терапия трамадолом назначается на относительно короткий период времени (от нескольких недель до нескольких месяцев) или курсами на периоды усиления болевого синдрома. Более длительно трамадол применяют в тех случаях, когда другие средства неэффективны, а хирургическое лечение противопоказано, например при асептических некрозах или необратимых деформациях при остеоартрозе. Следует отметить, что в онкологической практике препарат применяется длительно, в течение 2-3 лет, без развития привыкания (т.е. сохраняет аналгетический эффект).
Важным преимуществом трамадола перед всеми истинными опиатами и большинством синтетических опиоидов является его минимальный наркогенный потенциал. Экспериментальные и клинические исследования показали, что способность вызывать психическую и физическую зависимость у трамадола минимальна. В практике европейских клиницистов, которые применяют этот препарат с конца 70-х годов 20 века, злоупотребление трамадолом встречалось очень редко. Так, за первый 14-летний период его применения число сообщений о злоупотреблении трамадолом (при пересчете на миллион выписанных условных доз) составило 0,23 и было в 40 и 30 раз ниже, чем при применении дигидрокодеина и кодеина фосфата в эквивалентных дозах. В связи с этим трамадол не внесен в Конвенцию о наркотиках, находящихся под международным контролем, и не подлежит специальному учету как наркотик. В связи с минимальным наркогенным потенциалом трамадол не числится под контролем в соответствии с международным правом. Постоянным Комитетом по контролю наркотиков Российской Федерации (№ КН-357 от 10.04.2001) трамадол как лекарственное средство не отнесен к наркотическим препаратам. В то же время особенности фармакокинетики трамадола гидрохлорида послужили основанием для включения его в список сильнодействующих лекарств Постоянного комитета по контролю наркотиков.
Трамадол относится к сравнительно безопасным препаратам, так как его аналгетические дозы не приводят к нарушению жизненно важных функций. Примерно в половине случаев трамадол не дает никаких побочных эффектов. В то же время побочные свойства разной степени выраженности: седация, головокружение, тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, запор - довольно часто побуждают пациентов прекратить лечение. По данным разных авторов, применявших трамадол в ревматологии, отмена происходит в 10-25% случаев. Основной причиной служит сильное головокружение. Нередко побочные действия трамадола постепенно исчезают в течение первых дней терапии. Медленное, в течение 2-3 дней увеличение дозы в начале терапии помогает избежать неприятных последствий при приеме этого препарата. Тошнота и рвота при необходимости могут быть купированы с помощью противорвотных средств (метоклопрамид).
Очень редко при назначении высоких доз препарата либо при одновременном приеме антидепрессантов или антипсихотических средств могут развиться судороги. С осторожностью применяют препарат при риске развития судорог, при эпилепсии - только по жизненным показаниям. Противопоказаниями для назначения трамадола служат повышенная чувствительность к опиатам, острое отравление алкоголем, снотворными, аналгетическими и психотропными препаратами (т.е. средствами, действующими на нервную систему). Нельзя назначать трамадол одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 нед после их отмены.
Интересный опыт применения трамадола был накоплен в США в 1995-1999 гг. (Cicero и соавт.,1999). Суммарные данные по низкому риску развития лекарственной зависимости позволили ввести препарат на рынок как неучетный. Рекомендации не давать препарату учетный статус были подготовлены Специальным комитетом по контролю за лекарственной зависимостью после изучения клинических и эпидемиологических данных, полученных после применения этого препарата в течение 20 лет в Европе. Согласно этим данным, зависимость встречалась редко, несмотря на то что препарат обладает аффинитетом к m-рецепторам. В 70 странах на 20 млн пациентов, которым был прописан трамадол, было выявлено 200-300 индивидуумов с зависимостью, т.е. 1,0-1,5 случаев на 100 000 получавших препарат. В США наблюдается “недолеченность боли” в популяции, т.е. как и в других странах, большое количество пациентов сообщают, что боль у них недостаточно купирована. В то же время среди практикующих врачей распространено нежелание выписывать подлежащие учету анальгетики из-за сложной отчетности и страха развития привыкания. В такой ситуации эффективный анальгетик со слабым опиоидным эффектом и низким риском развития зависимости мог бы быть очень полезен. При этом признание неучетного статуса трамадола было оговорено созданием специальной программы учета и проверкой частоты развития лекарственной зависимости независимым скрининговым комитетом, который должен был выявить все случаи злоупотреблений данным препаратом. Программа постмаркетингового исследования состояла из систематического сбора и научного исследования случаев, подозрительных на развитие лекарственной зависимости в группах населения с высоким риском развития таковой. Активный поиск таких случаев осуществлялся через специальную компьютерную программу через врачей, работающих с пациентами с лекарственной зависимостью, и путем сбора спонтанных случаев развития лекарственной зависимости через систему FDA MedWatch. Одновременно были разработаны методы учета количества пациентов, которым был назначен препарат. Степень развития зависимости определялась ежемесячно путем расчета показателя отношения риск-польза, т.е. зависимость на 100 000 пациентов, которые получали препарат. Результаты, полученные за 3 года прослеживания препарата после его выведения на рынок, свидетельствуют о том, что степень развития лекарственной зависимости была низкой. В период знакомства врачей с препаратом в течение первых 18 мес частота развития зависимости была наиболее высокой и достигала максимума - около 2 случаев на 100 000 пациентов, получавших препарат, однако в последующие 2 года наблюдалось достоверное снижение частоты развития зависимости, достигая показателя менее 1 случая на 100 000 пациентов в последние 18 мес. Подавляющее количество случаев развития лекарственной зависимости (97%) было выявлено среди лиц, которые в анамнезе имели лекарственную зависимость на другие вещества. Полученные результаты свидетельствуют о том, что решение не вносить трамадол гидрохлорид в перечень учетных медикаментов в США было правомерным и о том, что созданная программа постмаркетингового исследования эффективно выявляла случаи развития зависимости. Анализируя опыт применения трамадола в США, можно определить такое противопоказание к его назначению, как лекарственная зависимость в анамнезе. С особой осторожностью следует назначать препарат в группах риска по лекарственной зависимости, лечение должно проводиться в течение короткого времени под постоянным врачебным контролем.
Являясь сильнодействующим средством с опиоидной активностью, препарат требует ответственного отношения со стороны врача при лечении неонкологической боли. В то же время рассматриваемый препарат расширяет арсенал средств обезболивания в лечении умеренных и сильных хронических болевых синдромов при болезнях костно-мышечной системы. Применяемый по строгим показаниям, он может уменьшить страдания больного и обеспечить ему достойное качество жизни.
НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективных болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем разделе выделены 2 группы веществ.
Вторая группа представлена разнообразными лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.
Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)
В этом разделе будет представлено производное парааминофенола — — как
неопиоидный анальгетик центрального действия.
(ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган) 1, являющийся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.
Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токсическое действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой, кожными высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.
Является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Высказывается предположение, что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3 -го типа (ЦОГ -3) в ЦНС, г де и происходит снижение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия.
Однако эта точка зрения, несмотря на свою привлекательность, не является общепризнанной. Данные, послужившие основанием для такой гипотезы, были получены в экспериментах на ЦОГ собак. Поэтому неизвестно, справедливы ли эти выводы для человека и имеют ли они клиническую значимость. Для более аргументированного заключения необходимы более широкие исследования и прямые доказательства существования у человека специального фермента ЦОГ -3, участвующего в биосинтезе простагландинов в ЦНС, и возможности ее избирательного ингибирования парацетамолом. В настоящее время вопрос о механизме действия парацетамола остается открытым.
По анальгетической и жаропонижающей эффективности парацетамол примерно
соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из
пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через
30-60 мин. t 1/2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени.
Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и
неизмененный парацетамол выделяются почками.
Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в
послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для
снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах
редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные
Скрытый текст
1 Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, панадеин, цитрамон -П и др.).
аллергические реакции.
В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает
повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию
тромбоцитов (так как не ингибирует ЦОГ -1). Основной недостаток парацетамола — небольшая
терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего
в 2 -3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и
почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита — N-ацетил -п -бензохинонимина. При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24 -48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации).
Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.
Парацетамол широко применяется в педиатрической практике в качестве болеутоляющего и
жаропонижающего средства. Его относительная безопасность для детей до 12 лет
обусловлена недостаточностью у них системы цитохромов Р -450, в связи с чем преобладает
сульфатный путь биотрансформации парацетамола . При этом токсичные метаболиты не
образуются.
Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия
Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточно выраженной
анальгетической активностью.
Клофелин
Одним из таких препаратов является? 2-адреномиметик клофелин , применяемый в качестве антигипертензивного средства. В экспериментах на животных было показано, что по анальгетической активности он
превосходит морфин. Анальгетический эффект клофелина связан с его влиянием на
сегментарном и отчасти на супрасегментарном уровнях и проявляется в основном при
участии? 2-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики.
Дыхание не угнетает. Лекарственной зависимости не вызывает.
Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эффективность
клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при болях, связанных с
опухолями, и т.д.). Применение клофелина лимитируется его седативным и гипотензивным свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.
амитриптилин и имизин
амитриптилина и имизина . Очевидно, механизм их анальгетического
действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и норадреналина в
нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах
спинного мозга. Указанные эффективны главным образом при хронических
болях. Однако в сочетании с некоторыми антипсихотическими средствами (например,
фторфеназином) они применяются также при сильных болях, связанных с постгерпетической
невралгией, и при фантомных болях.
азота закись
Болеутоляющее действие характерно для азота закиси , применяемой для ингаляционного
наркоза. Эффект проявляется в субнаркотических концентрациях и может быть использован
для купирования сильных болей в течение нескольких часов.
Кетамин
Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое производное кетамин, применяемый для общего обезболивания (для так называемой диссоциативной анестезии). Является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA -рецепторов.
димедрол
Отдельным противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые Н 1- рецепторы,
также присущи анальгетические свойства (например, димедролу ). Не исключено, что
гистаминергическая система принимает участие в центральной регуляции проведения и
восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр
действия и может оказывать влияние и на другие системы медиаторов/модуляторов боли.
противоэпилептические средства
Болеутоляющей активностью обладает и группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы, — карбамазепин , натрия вальпроат , дифенин , ламотриджин ,
габапентин и др. .Применяют их при хронических болях. В частности,
карбамазепин понижает болевые ощущения при невралгии тройничного нерва. Габапентин
оказался эффективным при нейропатических болях (при диабетической нейропатии,
постгерпетической и тригеминальной невралгии, мигрени).
Другие
Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГАМК -рецепторов
(баклофен 1, THIP2).
1 Агонист ГАМК В -рецепторов.
2 Агонист ГАМК А -рецепторов. По химической структуре представляет собой 4,5,6,7 —
тетрагидро — изоксазоло(5,4 -с) -пиридин -3-ол.
Анальгетические свойства отмечены также у соматостатина и кальцитонина .
Естественно, что поиск высокоэффективных неопиоидных анальгетиков центрального
действия с минимальными побочными эффектами и лишенных наркогенной активности
представляет особенно большой интерес для практической медицины.